Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и старение сосудов

01.07.2013
1253

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

Обсуждается роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии основных морфологических и функциональных изменений сосудов в процессе старения, возможности их коррекции с помощью различных групп препаратов.

По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости, инвалидности и смертности во всем мире [1]. При этом эпидемия ССЗ разворачивается на фоне значительных успехов в диагностике и лечении этих состояний. Одной из причин роста числа инфарктов, инсультов, случаев сердечной недостаточности считается неуклонное старение населения. По последним данным Организации объединенных наций, через 40 лет возрастной порог 60 лет перешагнет каждый пятый гражданин Земли. К 2045 г. во всем мире общее число людей старше 60 лет впервые превысит число тех, кому еще не исполнилось 14 лет.

Известно, что возрастные изменения сосудов являются важными факторами риска развития ССЗ. Чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развиваются атеросклероз (АС), артериальная гипертония (АГ) и другие патологические процессы, которые в свою очередь ускоряют возрастные изменения.

Сосудистая стенка состоит из трех сложно устроенных слоев: интимы, медии и адвентиции. С возрастом каждый из этих слоев претерпевает сложные изменения, приводящие в итоге к нарушению функции эндотелия, утолщению стенки артерий, повышению их жесткости. Основными пусковыми механизмами патологических процессов, связанных со старением, считаются окислительный стресс (ОС) и хроническое воспаление [2], ключевую роль в развитии которых играет хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Основы функционирования РААС. Изучение РААС началось в 1898 г. Тигерстендтом и Бергманом, которые впервые выделили экстракт из кортикального слоя почек кроликов, обладавший гипертензивными свойствами. Позже он получил название «ренин» [3]. С течением времени был расшифрован классический каскад РААС. Эта система проявляет свои эффекты в основном через активный гормон ангиотензин II (АТII) — октапептид, который образуется из своего неактивного предшественника декапептида ангиотензина I (АТI) путем потери 2 аминокислот (гистидина и лейцина) в результате ферментативного воздействия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В норме АПФ образуется в эндотелии сосудов легких и коронарных артерий. АТI происходит из ангиотензиногена (вырабатывается в клетках печени) под влиянием ренина. Ренин высвобождается в кровоток клетками юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на следующие стимулы: 1) нарушение кровотока в почках на фоне гипотонии или ишемии; 2) снижение реабсорбции натрия; 3) усиление β-адренергической стимуляции. АТII стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками. Циркулируя в системе кровообращения, AТII оказывает свое действие в различных органах и тканях: в центральной нервной системе, почках, надпочечниках, сердце, сосудах в основном через рецепторы 2 типов — АТ1 и АТ2. В физиологических условиях АТII — мощный вазоконстриктор, способствующий поддержанию системного артериального давления (АД) и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. РААС играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении АД, инфаркте миокарда и других острых ситуациях. Ведь исторически РААС помогала примитивным приматам выжить в тяжелых условиях нехватки соли и воды и, соответственно, угрозы тяжелой гипотонии.

В патологических случаях АТII образуется в избытке при некоторых формах АГ, при гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), сердечной недостаточности (СН). За счет активации рецепторов АТ1 наблюдаются спазм сосудов и повышение общего периферического сопротивления, гипоперфузия органов и тканей, задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови, повышение чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов, ремоделирование миокарда и сосудов. АТII вызывает гипертрофию гладких мышечных клеток (ГМК) сердца и сосудов, воздействуя на рецепторы АТ1 и стимулируя экспрессию некоторых факторов роста и цитокинов. Активация РААС угнетает фибринолиз и усиливает аккумуляцию липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сосудистой стенке [4]. Если стимуляция рецепторов АТ1 участвует в реализации патологических эффектов АТII, то стимуляция рецепторов АТ2 приводит к прямо противоположному эффекту, однако их экспрессия у взрослого человека выражена в меньшей степени, чем экспрессия рецепторов АТ1 [5]. В конечном счете AТII метаболизируется (утилизируется) в AТIII и ряд других малоактивных пептидов.

В настоящее время есть доказательства, что кроме классического (эндокринного) пути действия РААС, она функционирует и на тканевом уровне (паракринный путь). Различные компоненты РААС локально синтезируются в тканях различных органов: почек, сердца, мозга, сосудистой стенке, жировой ткани, поджелудочной железе. Именно этим можно объяснить роль РААС в поражении органов-мишеней даже при нормальном или низком уровне ренина в плазме.

Роль РААС в старении эндотелия. Благополучие артерий в наибольшей степени зависит от состояния эндотелия. Он контролирует практически все процессы, протекающие в артериях, и в наибольшей степени страдает с увеличением возраста. Ключевую роль в поддержании здоровья эндотелия играет оксид азота (NO), обеспечивая поддержание эластичности артерий, стимулируя процессы расширения и расслабления сосудов, препятствуя адгезии тромбоцитов и лейкоцитов. Эта молекула сдерживает также разрастание ГМК и тем самым препятствует утолщению стенки артерии. NO регулирует симпатовагусную активность в окончаниях симпатических нейронов, усиливая действие ацетилхолина и ингибируя эффекты норадреналина. Без должного количества биодоступного NO эндотелиальные клетки не могут функционировать нормально. Большинство исследователей считают, что именно уменьшение концентрации NO в эндотелии является одним из ранних признаков старения сосудов и лежит в основе развития АС и АГ. NO продуцируется и высвобождается из эндотелия при воздействии на специфические эндотелиальные рецепторы таких агонистов, как ацетилхолин, брадикинин, серотонин, а также под влиянием механических факторов (напряжения сдвига) [6]. Для синтеза NO необходимы аминокислота L-аргинин и фермент NO-синтаза (еNOS). В норме в эндотелиальных клетках имеется достаточное количество L-аргинина и еNOS. Но с возрастом количество еNOS уменьшается. К тому же образуется модифицированная аминокислота — асимметричный диметиларгинин (ADMA), которая блокирует продукцию NO из L-аргинина [7]. Однако даже в случае образования достаточного количества NO он может быть инактивирован активными формами кислорода [7], образующимися при активном участии ATII.

С возрастом в утолщенной интиме под влиянием повышенной симпатической активности и ряда гемодинамических факторов, таких как напряжение сдвига, отмечается усиление экспрессии АТII [8]. ATII уменьшает продукцию NO, увеличивает продукцию свободных радикалов и стимулирует воспаление сосудов, вызывает их спазм и повышение АД. Провоспалительный эффект АТII заключается в том, что он активирует цитокины, включая MCP-1, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-17, ИЛ-6) [9], которые в свою очередь стимулируют локальную продукцию С-реактивного белка (СРБ) в ГМК, что еще больше усугубляет сосудистое воспаление и дисфункцию эндотелия [10]. Подтверждена роль СРБ как независимого предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [11] и развития АГ [12].

В основном повреждающее действие ATII проявляется в его тесном сотрудничестве с ферментом NADPH-оксидазой — основным источником свободных радикалов в сосудах. После активации АТII NADPH-оксидаза вызывает продукцию свободного радикала супероксида. Супероксид, соединяясь с NO, образует еще более разрушительный свободный радикал пероксинитрит, который, связываясь с нитритами и белками, разрушает их. В результате уменьшается количество биодоступного NO в эндотелиальных клетках, и они становятся более уязвимыми к повреждению. В условиях снижения биодоступности NO запускается компенсаторный сосудорасширяющий механизм — секреция эндотелием простациклина и специфических гиперполяризующих факторов, носящих название EDHF (endothelium derived hyperpolarizing factors) [13]. В некоторых патологических состояниях при повреждении эндотелия на фоне увеличения содержания АТII происходят продукция и выделение локальных вазоконстрикторов — простаноидов (тромбоксана А2 и простагландина Н2), которые именуются EDCF (endothelium-derived сontracting factors). Они противостоят расслабляющему действию NO и активируют агрегацию тромбоцитов, миграцию и пролиферацию ГМК, адгезию моноцитов, экспрессию молекул адгезии, синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-I, апоптоз [14].

В норме повреждение эндотелия в результате хронического воспаления и ОС должно сопровождаться его восстановлением. Эта функция лежит в основном на эндотелиальных прогениторных клетках (ЭПГ). Именно они обеспечивают восстановление поврежденных или старых сосудов за счет эндогенного механизма регенерации. Мобилизация ЭПГ происходит в ответ на гипоксию и повреждение тканей в результате выработки цитокинов и хемоаттрактантов, стимулирующих ангиогенез и репарацию эндотелия [15]. Однако если в условиях острого повреждения количество ЭПГ растет, то при хронических дегенеративных состояниях, каковым и является старение, функциональная активность этих клеток снижается. Имеются противоречивые данные относительно того, уменьшается ли при старении количество ЭПГ [16] или же страдает только их функция [17]. В любом случае при старении страдают неоангиогенез и репарация эндотелия, что приводит к нарушению целостности эндотелия, развитию АС и атеротромбоза.

Роль РААС в старении медии. Старение медии характеризуется структурными и функциональными нарушениями матриксных белков эластина и коллагена, отложением кальция, миграцией ГМК из медии в интиму. Ключевую роль в этих процессах играет ATII, разрушительное действие которого не ограничивается интимой, но проявляется в развитии ассоциированных с возрастом изменений медии. Свободные радикалы, образование которых обеспечивается NADPH-оксидазой под влиянием АТII, вызывают повреждение клеточных мембран и ДНК не только в эндотелиальных клетках, но и ГМК, приводя к нарушению функционирования клеток и в конечном счете к их смерти. Гибель части ГМК медии приводит к гипертрофии и нарушению функции оставшихся. С возрастом ГМК начинают производить избыточное количество белков и других матриксных веществ, приводящих к нарушению баланса эластина и коллагена в медии. По мере увеличения количества молекул коллагена происходит их соединение с молекулами глюкозы с образованием поперечных связей, представленных конечными продуктами гликирования, что существенно повышает его ригидность и нарушает нормальные процессы его превращения [18]. Эластин также может подвергнуться процессу гликирования [19]. Кроме того, происходят истончение и фрагментация эластина. Важную роль в этих процессах играют матриксные металлопротеиназы (ММП) и сериновые протеиназы, активируемые ATII. Замечено, что при длительной инфузии АТII молодым крысам в концентрации, достаточной для повышения АД, артерии приобретали характерные для старения структурные изменения, при этом повышались экспрессия и активность ММП-2, увеличивалась продукция коллагена в стенках артерий [20]. ММР-2 участвует в разрушении не только эластина, но и ключевых составляющих базальной мембраны, приводя к повышению ее проницаемости. Взаимодействие АТII с ММР-2 активирует тромбоцитарный фактор роста PDGF-B, который привлекает ГМК к миграции из медии в интиму. В ответ на это эндотелиальные клетки сигнализируют клеткам крови о повреждении, и те начинают приклеиваться к стенке сосуда. Результатом этого становится утолщение интимы—медии, что способствует повышению жесткости и создает благоприятные условия для развития АС. Кульминацией описанных сложных взаимодействий и нарушений становится повышение жесткости артерий — артериосклероз, который приводит к серьезным гемодинамическим последствиям.

Результатом уплотнения крупных артерий эластического типа является увеличение скорости распространения пульсовой волны и соответственно более раннее (в поздней систоле, а не в ранней диастоле) возвращение отраженной волны обратно к восходящей аорте [21].

В результате систолическое давление в аорте растет, диастолическое падает, пульсирующий, а не однородный кровоток сдвигается дальше к мелким артериям. Это приводит к повышению посленагрузки для левого желудочка с последующей его гипертрофией, ухудшению условий коронарной перфузии, дегенерации мелких артерий, особенно в почках и мозге (мелкие артерии этих органов в наибольшей степени расширены по сравнению с другими органами и поэтому неравномерные пульсации передаются к их капиллярам сильнее). Результатом этого становится наряду с ухудшением работы сердца развитие когнитивных нарушений и почечной недостаточности [21].

Брадикинин и РААС. Еще одним значимым механизмом влияния РААС на развитие структурных и функциональных нарушений сосудов является воздействие на калликреин-кининовую систему. Усиление продукции тканевого АПФ инактивирует брадикинин (БК), который является мощным вазодилататором, нейтрализует негативные эффекты АТII и улучшает функции эндотелия за счет усиления экспрессии и активности конституциональной NOS. Помимо стимуляции синтеза NO БК способствует высвобождению вазодилатирующих EDHF и тем самым поддерживает функцию эндотелия в условиях дефицита NO [22]. БК также подавляет экспрессию молекул адгезии и активность моноцитов, оказывает антипролиферативное действие и стимулирует синтез тканевого активатора плазминогена. Развитие дисбаланса между АТII и БК приводит к дисфункции эндотелия, усилению ОС и апоптозу. Восстановление баланса между АТII и БК способствует поддержанию функций эндотелия сосудов и противодействует появлению и прогрессированию АС.

РААС и инсулинорезистентность Инсули­норези­стент­ность (ИР) — снижение реакции инсулинчувствительных тканей (жировой ткани, печени и поперечно-полосатых мышц) на инсулин при его достаточной концентрации. Одной из основных причин ИР является дисфункциональное состояние жировой ткани, существенный вклад в развитие которой вносит активация РААС за счет влияния на рост и дифференцировку адипоцитов. Адипоциты происходят из плюрипотентных стволовых клеток-предшественников. Вначале происходит пролиферация мезенхимальных предшественников, затем остановка их роста и дифференциация в хондроциты, остеоциты, теноциты, миоциты или адипоциты в зависимости от паракринных, эндокринных и метаболических влияний [23]. Когда потребление энергии соответствует ее расходу (окислению) и процесс адипогенеза не нарушен, образуются маленькие инсулинчувствительные адипоциты. Когда же потребление энергии превышает расход и/или адипогенез несовершенен, происходит образование гипертрофированных адипоцитов, имеющих существенно более высокую гормональную и провоспалительную активность. Провоспалительные цитокины, определяющие развитие хронического вялотекущего воспаления, синтезируются преимущественно в гипертрофированных адипоцитах, преадипоцитах и макрофагах [24]. По мере увеличения степени дифференциации преадипоцитов экспрессия медиаторов воспаления в них падает. Преадипоциты, кроме того, могут вызывать ИР в соседних адипоцитах, передавая им паракринные сигналы [24].

В жировой ткани присутствуют все составляющие РААС. Они оказывают как системное, так и локальное воздействие непосредственно на жировую ткань. В частности, АТII, секретируемый в крупных инсулинорезистентных адипоцитах, препятствует созреванию преадипоцитов. Избыток липидов начинает откладываться в печени, мышцах, приводя к усилению ИР. Блокада рецепторов АТ1 приводит к увеличению мелких инсулинчувствительных адипоцитов, снижению липотоксичности жировой ткани. Альдостерон также связан с развитием ИР. Хотя сам он не секретируется в жировой ткани, экспрессия его MR-рецепторов происходит активно. Альдостерон оказывает действие на адипоциты, подавляя захват глюкозы, активируя синтез провоспалительных цитокинов и лептина [25].

Помимо того что ATII блокирует инсулинопосредованный транспорт глюкозы в ткани, он стимулирует митогенное и пролиферативное действие инсулина [26], препятствует сосудорасширяющему эффекту инсулина (инсулин вызывает высвобождение NO из эндотелиальных клеток) [27]. Таким образом, вклад активации РААС в развитие и ускорение ассоциированных с возрастом изменений сосудов связан и с усилением ИР.

РААС и старение клеток. Прорыв в понимании процессов старения сосудов наметился в последние годы, когда были достигнуты значительные успехи в изучении клеточного старения и, в первую очередь, роли в нем длины теломер и активности теломеразы. Сегодня эти показатели законно претендуют на роль маркеров реального биологического возраста человека и предрасположенности к ассоциированным с возрастом заболеваниям. Теломерами называют концевые участки линейной хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся нуклеотидных последовательностей TTAGGG. Каждый раунд репликации хромосом приводит к укорочению теломер [28]. После того как длина теломерной ДНК становится угрожающе низкой, наступает старение клетки, т.е. ее неспособность к дальнейшему делению и репарации повреждений (при сохранении метаболической активности). По мере увеличения в тканях с возрастом популяции старых (сенесцентных) клеток функциональная способность этих тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения. Фермент теломераза достраивает теломерные повторы ДНК и тем самым участвует в поддержании длины теломер.

Известно, что хроническое воспаление и ОС являются общей патологической платформой большинства ССЗ и возрастных изменений сосудов. Возможно, связующим звеном является именно ускоренное укорочение теломер. Согласно гипотезе «модулирующих факторов» укорочение теломер в сосудистой стенке и на системном уровне, приводящее к развитию ССЗ, связано с разрушающим действием воспаления, ОС и низкой активностью теломеразы. Воспаление связано с усиленной пролиферацией клеток, приводящей к быстрому укорочению теломер, а ОС вызывает одноцепочечные разрывы ДНК в теломерных повторах, что способствует ускоренному укорочению теломер при повторных делениях.

Таким образом, длина теломер отражает как врожденную предрасположенность к клеточному старению (длина теломер — наследственная черта), так и накопившийся в течение жизни «груз» ОС. Именно влиянием хронического воспаления и ОС, которые сопутствуют активации РААС, можно объяснить ее влияние на длину теломер. Эту взаимосвязь подтверждают и результаты Фрамингемского исследования, показавшие, что повышенный уровень ренина связан с меньшей длиной теломер [29].

Роль блокаторов РААС в предупреждении старения сосудов и ССЗ. Как указано ранее, дисфункция эндотелия стоит в ряду важнейших причин старения сосудов, развития АС, ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ. Поэтому ее улучшение является важнейшей целью предупреждения и лечения этих состояний. При этом одного только снижения АД недостаточно для восстановления функции эндотелия [30]. Поэтому гипотензивные средства помимо непосредственного гипотензивного эффекта должны благотворно влиять на функцию эндотелия.

В этом отношении различные группы препаратов существенно различаются между собой. Так, диуретики или β-адреноблокаторы не продемонстрировали способности восстанавливать функцию эндотелия у пациентов с ИБС и АГ, в то время как антагонисты кальция и блокаторы РААС, наоборот, благотворно влияют на функцию эндотелия у пациентов этой группы [31]. При этом данные относительно плейотропных эффектов антагонистов кальция неоднозначны. В некоторых исследованиях [32] подтверждено их благотворное влияние на функцию эндотелия, в других же нет [33]. Что касается блокаторов РААС, то следует отметить очевидное преимущество в этом отношении ингибиторов АПФ, в первую очередь периндоприла, по сравнению с блокаторами рецепторов к АТ (БРА). В исследовании BANF (Brachial Artery Normalization of Forearm Function) сравнивался эффект препаратов двух классов по влиянию на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) у пациентов с ИБС [33].

В то время как в группе приема ингибитора АПФ квинаприла показатели ЭЗВД улучшились, у больных, получавших БРА лозартан, такой результат не продемонстрирован. В другой работе при сравнительном исследовании нескольких препаратов (периндоприла, телмисартана, атенолола, небиволола, амлодипина и нифедипина) способность улучшать функцию эндотелия у пациентов с АГ продемонстрировал только периндоприл [34]. Подтвердилось благотворное влияние периндоприла и на функцию эндотелия коронарных артерий у пациентов с АГ [35]. В настоящее время периндоприл является единственным препаратом, способность которого улучшать функцию эндотелия в различных отделах сосудистой системы доказана [35—37].

Существует несколько гипотез, объясняющих уникальные свойства этого препарата. Одна из них описывает высокое сродство периндоприла к тканям. Хорошо известно, что сосудистый гомеостаз регулируется тканевой РААС и, соответственно, существенно зависит от сосудистой абсорбции препарата [38]. По сравнению с другими ингибиторами АПФ, такими как квинаприл, рамиприл, эналаприл, фозиноприл и каптоприл, периндоприл обладает самой выраженной способностью к абсорбции [39]. Вторая важная причина — предупреждение разрушения БК под влиянием ингибиторов АПФ [38]. Способность ингибиторов АПФ блокировать деградацию БК может служить важным защитным механизмом, особенно при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и на фоне ИБС. АПФ имеет два каталитических домена. Один взаимодействует с АТI, другой инактивирует БК [40]. Все ингибиторы АПФ имеют большее сродство к домену, связанному c БК, а не с АТI. Поэтому ингибиторы АПФ являются в первую очередь блокаторами деградации БК, а не продукции АТII. При этом периндоприл имеет наивысшее сродство к месту связывания с БК [40].

Значительно разнятся ингибиторы АПФ не только влиянием на соотношение АТII/БК, но и способностью предупреждать апоптоз. В экспериментальной работе, в которой у крыс оценивалась способность различных ингибиторов АПФ предупреждать развитие индуцированного апоптоза эндотелиальных клеток, отмечены антиапоптотический эффект периндоприла и отсутствие выраженного эффекта при введении других препаратов этой группы. По степени убывания этого эффекта они располагались в следующем порядке: периндоприл, рамиприл, квинаприл, трандолаприл, эналаприл [41].

Высокая эффективность периндоприла продемонстрирована в крупных клинических исследованиях EUROPA, PERFECT, PERSUADE и др. Так, в исследовании EUROPA лечение периндоприлом в течение 4 лет предупреждало развитие ССО [42]. Периндоприл улучшает фибринолитическую функцию, выгодно изменяя баланс между ингибитором тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1) и ТАП-1 [43]. В исследовании PERTINENT (PERindopril — Trombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormal activation Trial) у пациентов с ИБС исходно и через год после лечения периндоприлом или плацебо оценивали целый ряд показателей, характеризующих состояние сосудов: фактор Виллебранда, уровни АТII, БК, α-ФНО, нитратов/нитритов, активность eNOS, выраженность апоптоза. Исходно у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми лицами отмечался сниженный уровень БК и повышенный АТII. Периндоприл вызвал достоверное снижение содержания АТII, α-ФНО и повышение БК, нитратов/нитритов. Лечение периндоприлом восстановило нормальный баланс между АТII и БК и оказало противовоспалительное действие, тем самым восстановив функцию эндотелия и уменьшив апоптоз на 31% [36].

В то время как апоптоз может считаться маркером смерти клеток [37], ЭПК являются маркером регенерации эндотелия [44]. Оптимальное лечение по восстановлению функции эндотелия должно не только уменьшать апоптоз, но и стимулировать образование ЭПК. В экспериментальных работах показано, что периндоприл увеличивает количество ЭПК у спонтанно гипертензивных крыс, в то время как лозартан такого эффекта не продемонстрировал. Улучшение функциональных и структурных характеристик сосудов на фоне приема периндоприла приводит к предупреждению прогрессирования АС. Это доказано в исследовании PERSPECTIVE [45]. С помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования оценивалось прогрессирование АС в коронарных артериях. Терапия периндоприлом привела к обратному развитию мягких бляшек, в то время как кальцинированные бляшки регрессу не подверглись.

О специфическом органопротективном действии периндоприла свидетельствуют и результаты исследования DAPHNET, в котором сравнивали влияние периндоприла в дозе 4 и 8 мг/сут на жесткость артерий у лиц, страдающих АГ и сахарным диабетом 2-го типа. Через 7 мес наблюдения показано, что только доза 8 мг/сут обеспечивала уменьшение жесткости сонных артерий, и этот эффект был не зависим от гипотензивного воздействия. Результаты исследования еще раз подчеркивают, что эффективность препарата определяется не только гипотензивным эффектом, но и плейотропным действием [46].

Периндоприл оказывает благотворное влияние на снижение смертности и риск развития ССО, что убедительно показал мета-анализ исследований EUROPA, ADVANCE, PROGRESS [47].

В итоге следует отметить, что периндоприл оказывает уникальное протективное воздействие на артериальную стенку, играет существенную роль в предупреждении АС и связанных с ИБС неблагоприятных исходов. Очевидные достоинства периндоприла определяют необходимость его назначения большинству пациентов с АГ и ИБС, независимо от возраста, наличия или отсутствия стенокардии, других факторов риска развития ССО и функционального состояния левого желудочка.

Заключение

К настоящему времени получено все больше подтверждений тому, что наблюдающаяся с возрастом активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы играет ключевую роль в развитии старения сосудов, которое проявляется утолщением интимы—медии, дисфункцией эндотелия, гиперплазией гладких мышечных клеток, увеличением количества коллагена и деградацией эластина. Связанные со старением изменения сосудистой стенки создают метаболически и ферментативно активную среду, которая способствует началу и прогрессированию заболевания сосудов. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывает прямое кардио- и вазопротективное действие, обеспечивая антиатеросклеротический эффект и улучшая функцию эндотелия. Явные положительные результаты воздействия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на ассоциированные с возрастом изменения состояния сосудистой стенки могут послужить предпосылками к использованию препаратов этой группы, в первую очередь периндоприла, (престариум А, Лаборатории Сервье), в качестве геропротекторов.

Список литературы

  1. Информационный бюллетень ВОЗ №317. Март 2013 г.
  2. Capri M., Salvioli S., Sevini F. et al.The genetics of humanlongevity. Ann N Y Acad Sci 2006;1067:252—263.
  3. Tigerstedt R., Bergman P. Niere und Kreislauf. Skand Arch Physiol 1898;8:223—271.
  4. Singh B.M., Mehta J.L. Interactions between the renin-angiotensin system and dyslipidemia: relevance in the therapy of hypertension and coronary heart disease. Arch Intern Med 2003;163:1296—1304.
  5. Dihn D.T., Frauman A.G., Jonston C.I. et al. Angiotensin receptors:distribution, signaling and function. Clinical Sci 2001;100:481—492.
  6. Lüscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;20:II3—II10.
  7. Santhanam L. Arginase and vascular aging. J Appl Physiol 2008;105:1632—1642.
  8. Ezekowitz J., McAlister F., Armstrong P. Anemia Is Common in Heart Failure and Is Associated With Poor Outcomes: Insights From a Cohort of 12 065 Patients With New-Onset Heart Failure. Circulation 2003;107:223—225.
  9. Wang M., Zhang J., Jiang L.Q. et al. Proinflammatory profile within the grossly normal aged human aortic wall. Hypertension 2007;50:219—227.
  10. Venugopal S.K., Devaraj S., Yuhanna I. et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactiv­ity in human aortic endothelial cells. Circulation 2002;106:1439—1441.
  11. Patel R.S., Al Mheid I., Morris A.A. et al. Oxidative stress is associated with impaired arterial elasticity. Atherosclerosis 2011;218:90—95.
  12. McEniery C.M., Spratt M., Munnery M. et al. An analysis of prospective risk factors for aortic stiff­ness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study. Hypertension 2010;56:36—43.
  13. Cohen R.A., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent hyperpolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP. Circulation 1995;92:3337—3349.
  14. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115—126.
  15. Andrassy M., Volz H.C., Igwe J.C. et al. High-mobility group box-1 in ischemia-reperfusion injury of the heart. Circulation 2008;117:3216—3226.
  16. Shimada T., Takeshita Y., Murohara T. et al. Angiogenesis and vasculogenesis are impaired in the precocious-aging klotho mouse. Circulation 2004;110:1148—1155.
  17. Spyridopoulos I., Isner J.M., Losordo D.W. Oncogenic ras induces premature senescence in endothelial cells: role of p21(Cip1/Waf1). Basic Res Cardiol 2002;97:117—124.
  18. Verzijl N., DeGroot J., Thorpe S.R. et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation endproducts. J Biol Chem 2000;39027—3903.
  19. Konova E., Baydanoff S., Atanasova M. et al. Age-related changes in the glycation of human aortic elastin. Exp Gerontol 2004;39:249—254.
  20. Wang M., Zhang J., Spinetti G. et al. Angiotensin II activates matrix metalloproteinase type II and mimics age-associated carotid arterial remodeling in young rats. Am J Patho 2005;167:1429—1442.
  21. Lim M.A. Arterial compliance in the elderly: its effect on blood pressure measurement and cardiovascular outcomes. Clin Geriatr Med 2009;25:191—205.
  22. Giannarelli C., Virdis A., De Negri F. et al. Effect of sulfaphenazole on tissue plasminogen activator release in normotensive subjects and hypertensive patients. Circulation 2009;119:1625—1633.
  23. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C. et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science 1999;284:143—147.
  24. Chung S., Lapoint K., Martinez K. et al. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human. Endocrinology 2006;147:5340—5351.
  25. Kraus D., Jger J., Meier B. et al. Aldosterone Inhibits Uncoupling Protein-1, Induces Insulin Resistance, and Stimulates Proinflammatory Adipokines in Adipocytes. Horm Metab Res 2005;37:455—459.
  26. Folli F., Saad M.J.A., Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:133—139.
  27. Hsueh W.A., Quinones M.J. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am J Cardiol 2003;92:10J—17J.
  28. Wong J.M., Collins K. Telomere maintenance and disease. Lancet 2003;362:983—988.
  29. Ramachandran S. Vasan, Serkalem Demissie, Masayuki Kimura et al. Association of Leukocyte Telomere Length with Circulating Biomarkers of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: The Framingham Heart Study. Circulation 2008;117:1138—1144.
  30. Ghiadoni L., Huang Y., Magagna A. et al. Effect of acute blood pressure reduction on endothelial function in the brachial artery of patients with essential hypertension. J Hypertens 2001;19:547—551.
  31. Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Effects of antihypertensive treatment on endothelial function. Curr Hypertens Rep 2011;13:276—281.
  32. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Restoration of nitric oxide availability after calcium antagonist treatment in essential hypertension. Hypertension 2001;37:943—948.
  33. Anderson T.J., Elstein E., Haber H., Charbonneau F. Comparative study of ACE inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flowmediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000;35:60—66.
  34. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003;41:1281—1286.
  35. Antony I., Lerebours G., Nitenberg A. Angiotensin-converting enzyme inhibition restores flow-dependent and cold pressor test-induced dilations in coronaryarteries of hypertensive patients. Circulation 1996;94:3115—3122.
  36. Ceconi C., Fox K., Remme W. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237—246.
  37. Ferrari R., Guardigli G., Ceconi C. Secondary prevention of CAD with ACE inhibitors: a struglle between life and death of the endothelium. Cardiovasc Drug Ther 2010;24:331—339.
  38. Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al. Pathophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE: a consensus report. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:149—160.
  39. Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3:15—29.
  40. Ceconi C., Francolini G., Olivares A. et al. Angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007;577:1—6.
  41. Ceconi C., Francolini G., Bastianon D. et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drug Ther 2007;21:423—429.
  42. Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782—788.
  43. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. Losartan and perindopril effects on plasma plaasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002;15: 316—320.
  44. Goon P.K., Boos C.J., Lip G.Y. Circulating endothelial cells: markers of vascular dysfunction. Clin Lab 2005;51:531—538.
  45. Bruining N., deWinter S., Roelandt J. et al. Coronary calcium significantly affects quantitative analysis of coronary ultrasound: importance for atherosclerosis progression/regression studies. Coron Artery Dis 2009;20:409—414.
  46. Tropeano A.I., Boutouyrie P., Pannier B. et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006;48:80—86.
  47. Brugts J.J., Ninomiya T., Boersma E. et al. The consistency of the treatment effect of an ACE-inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. Eur Heart J 2009;30:1385—1394.

Об авторах / Для корреспонденции

Отдел комплексного снижения риска неинфекционных заболеваний ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ
Стражеско И.Д. – вед.н.с. отдела.
Акашева Д.У. – ст.н.с. отдела.
Дудинская Е.Н. – ст.н.с. отдела.
Кругликова А.С. - лаборант-исследователь отдела.
Пыхтина В.С. - лаборант-исследователь отдела.
Ткачева О.Н. – руков. отдела.
Е-mail: istrazhesko@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь