Клиническая Нефрология №6 / 2013
Реперфузионно-ишемическое повреждение почечного трансплантата и возможные пути его преодоления
(1) ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; (2) ФГБУ ГНЦ «Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва
Рассмотрена одна из актуальных тем клинической трансплантологии – проблема профилактики и лечения острой ишемии и последующей реперфузии органов. Обсуждаются патогенез реперфузионно-ишемических осложнений и возможные пути их преодоления с помощью современных интра- и экстракорпоральных методов кондиционирования.
Ишемическое повреждение трансплантата во время его изъятия предопределяет его дальнейшую судьбу. Механизм данного повреждения характеризуется прекращением доставки кислорода после остановки кровообращения, быстрым истощением его запасов и вследствие этого – прекращением синтеза макроэргических соединений, переходом на длительный анаэробный метаболизм, накоплением продуктов катаболизма, повреждением клеточных мембран, деструкцией клеточных органелл и самих клеток под воздействием лизосомальных ферментов, облитерацией сосудистого русла эритроцитами и лейкоцитами [1].
Как правило, триггером для возникновения ишемически-реперфузионных осложнений и их последствий служит эндотелиальная выстилка сосудистого русла [2, 3]. После прекращения кровотока в почке нормотермическая ишемия, развивающаяся от гипоксии к аноксии, первоначально приводит к прекращению окисления глюкозы и жирных кислот. Анаэробный метаболизм продолжается, но не может обеспечить синтез необходимого количества АТФ по сравнению с аэробным, что приводит к быстрому обеднению энергетических запасов клетки [4]. Последующая дефосфориляция нуклеотидов и катаболизм аденозинмонофосфата до аденозина, инозина и гипоксантина ведут к истощению всего пула нуклеотидов.
В результате угнетения деятельности калий-натриевой помпы, обусловленного недостаточностью энергии, нарушается внутриклеточный баланс жидкостей и ионов: хлор, кальций и вода диффундируют в клетку, а калий и магний – из нее. Возникает отек и набухание клетки, внутриклеточные калий и магний истощаются, а кальций способствует активации фосфолипазы А. Это приводит к снижению pH и высвобождению лизосомальных ферментов. В течение нескольких минут в ишемизированных тканях накапливается большое количество гипоксантина и ксантиноксидазы [5].
Свободные кислородные радикалы способны повреждать все известные органические структуры: от биологических молекул аминокислот до интегративных образований, таких как клеточные мембраны [5, 6]. Однако помимо прямого повреждающего эффекта свободные радикалы активируют эндотелий. Это приводит к высвобождению эндотелинов, способных вызывать стойкий спазм сосудов, и медиаторов воспаления – цитокинов ИЛ-2, -6, -8, ФНО-α и др. Ишемизированный эндотелий продуцирует молекулы адгезии (Р- и Е-селектины) и связывает полиморфноядерные лейкоциты с поверхностью эндотелия. Затем происходит проникновение нейтрофилов через эндотелий и инфильтрация всего органа в целом [7]. Лейкоциты выделяют протеолитические ферменты, свободные радикалы и провоспалительные цитокины, что приводит к обтурированию просвета капилляров, связыванию тромбоцитов и эритроцитов. В литературе данный процесс получил устойчивое название no-reflow syndrome.
По мнению Н.А. Томилиной и соавт. [8], причины угасания функции трансплантата имеют не гомо-, а гетерогенную природу, а неспецифические факторы, обусловленные ишемически-реперфузионными повреждениями, играют не меньшую роль, чем иммунологические, и часто усиливают последние. Ряд авторов считают такие изменения особенно характерными для доноров после сердечной смерти (ДСС), где продолжительная тепловая ишемия становится основным повреждающим фактором. Это запускает цепь воспалительных и иммунологических событий, что в итоге приводит к уменьшению массы действующих нефронов [9–13].
Действительно, подобно ишемическим, тубулоинтерстициальные и сосудистые повреждения донорских органов, лежащие в основе клинического неблагополучия, сопровождают трансплантат на всех этапах движения от донора к реципиенту (агональный период донора с нестабильной гемодинамикой и гипоперфузией органов, тепловая ишемия во время изъятия, холодовое хранение и реперфузия, кризы отторжения и нефротоксичность препарато...
