Репродуктивная функция у женщин с ревматоидным артритом: влияние заболевания и терапии метотрексатом на уровень антимюллерова гормона

Цель. Оценить овариальный резерв на основании показателя антимюллерова гормона – основного маркера овариального резерва у пациенток с ревматоидным артритом (РА) и бесплодием, получавших и не получавших терапию метотрексатом (МТХ).
Материалы и методы. В наблюдательное исследование были включены 72 пациентки с бесплодием, из которых 32 – больные РА, составившие основную группу, и 40 пациенток с бесплодием группы сравнения. Больные РА были стратифицированы на подгруппы в зависимости от наличия терапии МТХ. Оценивали влияние длительности и степени активности РА, а также длительности, дозы и возраста начала приема МТХ на уровень АМГ.
Результаты. Было показано статистически значимое снижение уровня АМГ у больных РА при сравнении с пациентками с бесплодием, а терапия МТХ была ассоциирована со снижением овариального резерва. Не было получено статистически значимой разницы в уровне АМГ в зависимости от длительности и степени активности основного заболевания, а также суммарной дозы и длительности терапии МТХ.
Выводы. Пациентки с РА имеют более низкие показатели АМГ. Прием МТХ ассоциируется с более выраженным снижением уровня АМГ. Возраст начала приема препарата отрицательно коррелирует со значением АМГ.

Большинство аутоиммунных заболеваний манифестирует у пациенток репродуктивного возраста, и многие женщины данной группы сталкиваются с проблемами в реализации репродуктивной функции. Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний во всем мире. В России, по данным эпидемиологических исследований, РА страдают около 800 тысяч человек [1]. Известно, что около трети пациенток с РА, диагностированным до наступления первой беременности, имеют сниженную фертильность [2]. В исследовании Clowse M. et al. (2012) по оценке репродуктивной функции у женщин с РА и системной красной волчанкой (СКВ) было установлено, что 55% женщин с РА и 64% – с СКВ имели меньше детей, чем планировали изначально [3]. О снижении фертильности у женщин с ревматическими заболеваниями, в частности с РА, сообщалось в ряде публикаций 2011–2016 гг. [4, 5].

Следует отметить, что у пациенток с РА зафиксирован более длительный период до наступления первой беременности по сравнению со здоровыми женщинами [5]. Отрицательное влияние на функционирование репродуктивной системы может оказывать как само аутоиммунное заболевание, так и лекарственная терапия [6].

Отрицательное влияние течения РА, а также проводимой терапии на репродуктивную функцию может быть обусловлено следующими механизмами.

1. Нарушением взаимодействия провоспалительных медиаторов. Многие цитокины, хемокины и факторы роста играют важную роль в физиологии репродукции, в частности, в процессе имплантации [7], однако их роль в снижении фертильности у больных системными воспалительными заболеваниями до конца не изучена [8].
2. Использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые могут нарушать процессы овуляции, имплантации и плацентации путем ингибирования синтеза простагландинов [9]. Считается, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 подавляют овуляцию сильнее, чем неселективные НПВП. Однако данные выводы основаны на исследованиях с немногочисленными выборками [10].
3. Использованием преднизолона, что может оказывать влияние на функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Показано, что глюкокортикоиды в терапевтических дозах могут негативно влиять на пик лютеинизирующего гормона, нарушая процессы овуляции, а также пролонгируют время ожидания наступления беременности [11].

Наряду с НПВП и глюкокортикоидами, многие пациенты в качестве базисной терапии получают метотрексат (MTX) – цитотоксический препарат, относящийся к группе антиметаболических средств. MTX оказывает негативное влияние на быстро делящиеся клетки, к которым можно отнести клетки ткани яичника и эндометрия. Повреждение этих клеток, будь то временное или постоянное, способно повлиять на фертильность, особенно у женщин с уже скомпрометированной репродуктивной функцией на фоне течения основного заболевания и/или в связи с приемом других препаратов и сопутствующей гинекологической патологией [12]. В ряде исследований оценивали влияние МТХ на состояние репродуктивной системы и овариальный резерв. По данным Brouwer J. et al. (2013), уровни антимюллерова гормона (AMГ) сыворотки у 72 женщин с недавно диагностированным РА, которые не получали терапию, значительно не отличались от показателей здоровых женщин [13]. Уровень AMГ у пациенток с РА, получавших МТХ парентерально в дозе 20 мг/неделю в течение 6 месяцев, был аналогичен уровню гормона у женщин, не получавших лечение [14]. Однако, согласно результатам исследования Henes M. et al. (2015), уровни AMГ сыворотки были значительно снижены у пациенток с ревматическими заболеваниями (РА, болезнь Бехчета и спондилоартрит) по сравнению с сопоставимыми по возрасту здоровыми женщинами [15]. В ходе другого исследования, в котором оценивали овариальный ответ на стимуляцию яичников, было показано, что среди женщин, принимавших МТХ в течение 18 месяцев, наблюдался значительно более слабый ответ яичников на стимуляцию по сравнению с контрольной группой [12].

Таким образом, отсутствие однозначных данных о влиянии основного заболевания на репродуктивную функцию, а также терапии МТХ на состояние овариального резерва у женщин с проблемами реализации репродуктивной функции и РА послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования – оценить показатель АМГ – основного маркера овариального резерва, у пациенток с РА и бесплодием, получавших и не получавших терапию МТХ.

Материалы и методы

В наблюдательное исследование были...

Перминова С.Г., Власова Г.А., Кошелева Н.М.