Репродуктивные нарушения у женщин с гиперпролактинемией: патогенез, клинические проявления, диагностика

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.2.19-26

28.02.2018
334

Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России

Цель исследования. Провести краткий обзор печатных работ, посвященных репродуктивным нарушениям у женщин с гиперпролактинемией с анализом возможности применения полученных данных в клинической практике врача акушера-гинеколога.
Материал и методы. Использованы зарубежные и отечественные статьи, опубликованные за последние 7 лет, отобранные в Pubmed по ключевым словам: пролактин, гиперпролактинемия, репродукция, бесплодие, нарушения менструального цикла, диагностика.
Результаты. Варианты и манифестация репродуктивных нарушений у женщин с гиперпролактинемией напрямую зависят от этиологической причины, определяющей степень и длительность повышения уровня пролактина. В противоположность устойчивой ассоциации гиперпролактинемии исключительно с ановуляцией и аменореей, приводятся убедительные доказательства того, что повышение пролактина у женщин репродуктивного возраста может проявляться различными формами нарушения фертильности (от регулярной овуляции с недостаточностью лютеиновой фазы до ановуляции) и любыми видами нарушений менструальной функции (от регулярных менструальных циклов до аномальных маточных кровотечений и аменореи). Показано, что распространенность гиперпролактинемии варьирует в разных группах: в общей популяции не превышает 1,2–4,1%, среди пациенток с нарушениями менструального цикла составляет 7,9%, среди женщин, страдающих бесплодием, достигает 15,7–17%.
Заключение. Делается вывод о необходимости включения определения пролактина во все алгоритмы диагностики бесплодия и любых нарушений менструального цикла у женщин репродуктивного возраста.

Исследования, проведенные с момента открытия пролактина, относительно его роли в организме человека показали, что он является одним из самых универсальных и полифункциональных гормонов гипофиза. Рецепторы пролактина обнаруживаются практически во всех органах и тканях, что подтверждает широкий спектр его биологических действий [1]. Многообразие биологических эффектов пролактина впервые было классифицировано группой Paul Kelly на шесть основных разделов: регуляция баланса воды и электролитов; рост и развитие; регуляция функции эндокринной системы и метаболизма, регуляция функций мозга и поведения; регуляция репродуктивной функции; иммунная регуляция и защита [2]. Если принять за главное природное предназначение пролактина – реализацию репродуктивной функции (овуляция, поддержание функции желтого тела, метаболические изменения в материнском организме, обеспечивающие адаптацию к беременности и лактации), то оказывается, что более 300 плейотропных эффектов пролактина, открытых к настоящему времени, в совокупности направлены именно на реализацию этого предназначения [3–7]. Доказано, что для обеспечения нормального течения тех или иных биологических процессов, отвечающих за репродуктивную функцию женщины, необходимы разные концентрации этого гормона. Так, в фолликулярную фазу в нормальных концентрациях пролактин наряду с ФСГ и ЛГ синхронизирует созревание фолликулов и овуляцию, в лютеиновую фазу – поддерживает существование желтого тела и синтез прогестерона. И совершенно очевидно, что гиперпролактинемия в эти периоды, будет представлять собой патологическое состояние с неблагоприятными последствиями в виде ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы, ранних потерь беременности. Однако во время нормально развивающейся беременности и лактации гиперпролактинемия физиологически необходима, с одной стороны, для подавления фертильности, иррациональной в этот период, с другой – для изменения метаболических процессов в организме матери с тем, чтобы максимальное количество энергетического и пластического материала поступало на обеспечение потребностей плода [3]. С позиций адаптивной роли пролактина в процессах репродукции крайне важно своевременное выявление именно патологической гиперпролактинемии и недопущение гипопролактинемии при проведении лечебных мероприятий. Снижение уровня пролактина ниже физиологических значений повлечет за собой сходные нарушения фертильности.

Роль гиперпролактинемии в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин

Не вызывает сомнений, что высокий уровень циркулирующего пролактина как при физиологических (беременность и лактация), так и при патологических состояниях приводит к нарушению овуляции и бесплодию. Предполагается, что гиперпролактинемия вызывает ингибирование пульсаторной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, что сопровождается снижением секреции гонадотропых гормонов (ФСГ и ЛГ) в гипофизе с последующим нарушением функции яичников. Однако до настоящего времени не расшифрованы точные нейроэндокринные механизмы реализации ингибирующего влияния пролактина на нейроны гипоталамуса, продуцирующие ГнРГ. Считается, что пролактин не может напрямую оказывать супрессивный эффект на ГнРГ-продуцирующие нейроны, поскольку в них не обнаруживаются рецепторов пролактина. Напротив, выявлена высокая экспрессия рецепторов пролактина в других нейронах гипоталамуса, продуцирующих специфический белок – кисспептин [8]. Выявлено две популяции киссептин-продуцирующих нейронов. Локализованные в ростральной перивентрикулярной области третьего желудочка, киссептин-продуцирующие нейроны играют важную роль в обеспечении овуляции путем активации ГнРГ-продуцирующих нейронов [9]. Киссептин-продуцирующие нейроны аркуатного ядра предположительно участвуют в регуляции базальной пульсаторной секреции ГнРГ [10]. Вызванное в эксперименте снижение экспрессии кисспептина в кисспептин-продуцирующих нейронах приводит к полной потере способности этих нейронов активировать секрецию ГнРГ. В исследованиях, проведенных у лактирующих мышей, было обнаружено снижение экспрессии ГнРГ и кисспептина в гипоталамусе, что подтверждает роль киспептина в патогенезе лактационной ановуляци, индуцированной гиперпролактинемией [11, 12]. В других экспериментах было показано, что подавление продукции ГнРГ и экспрессии мРНК кисспептина в гипоталамусе, сопровождавшиеся нарушением овуляции у самок мышей, вызванные хронической гиперпролактинемией, подвергались обратному развитию на фоне введения экзогенного кисспептина [13]. В настоящее время кисспептин считается главным стимулятором ГнРГ-продуцирующих нейронов, а киссептин-продуцирующие нейроны расцениваются как наиболее вероятное промежуточное звено, через которое реализуется ингибирующее действие гиперпролактинемии на секрецию ГнРГ и ось гипоталамус-гипофиз-яичники в целом [3, 14–16]. Общепризнанно, что гиперпролактинемия является распространенной этиологической причиной гипогонадотропного гипогонадизма и ановуляторного бесплодия у женщин [17, 18]. Однако помимо индуцированно...

Список литературы

1. Horseman N.D., Gregerson K.A. Prolactin actions. J. Mol. Endocrinol. 2014; 52(1): 95-106.

2. Freeman M.E., Kanyicska B., Lerant A., Nagy G. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol. Rev. 2000; 80(4): 1523-631.

3. Grattan D.R. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: The hypothalamo-prolactin axis. J. Endocrinol. 2015; 226(2): 101-22.

4. Carre N., Binart N. Prolactin and adipose tissue. Biochimie. 2014; 97: 16-21.

5. Newbern D., Freemark M. Placental hormones and the control of maternal metabolism and fetal growth. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2011; 18(6): 409-16.

6. Tenorio F.C.A., Simões M.J., Teixeira V.W., Teixeira A.A.C. Effects of melatonin and prolactin in reproduction: review of literature. Rev. Assoc. Med. Bras. 2015; 61(3): 269-74.

7. Ladyman S.R., Augustine R.A., Grattan D.R. Hormone interactions regulating energy balance during pregnancy. J. Neuroendocrinol. 2010; 22(7): 805-17.

8. Kokay I.C., Petersen S.L., Grattan D.R. Identification of prolactin-sensitive GABA and kisspeptin neurons in regions of the rat hypothalamus involved in the control of fertility. Endocrinology. 2011; 152(2): 526-35.

9. Araujo-Lopes R., Crampton J.R., Aquino N.S., Miranda R.M., Kokay I.C., Reis A.M. et al. Prolactin regulates kisspeptin neurons in the arcuate nucleus to suppress LH secretion in female rats. Endocrinology. 2014; 155(3): 1010-20.

10. Navarro V.M., Castellano J.M., McConkey S.M., Pineda R., Ruiz-Pino F., Pinilla L. et al. Interactions between kisspeptin and neurokinin B in the control of GnRH secretion in the female rat. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011; 300: E202-10.

11. Brown R.S., Herbison A.E., Grattan D.R. Prolactin regulation of kisspeptin neurones in the mouse brain and its role in the lactation-induced suppression of kisspeptin expression. J. Neuroendocrinol. 2014; 26(12): 898-908.

12. Liu X., Brown R.S., Herbison A.E., Grattan D.R. Lactational anovulation in mice results from a selective loss of kisspeptin input to GnRH neurons. Endocrinology. 2014; 155(1): 193-203.

13. Sonigo C., Bouilly J., Carr´e N., Tolle V., Caraty A., Tello J. et al. Hyperprolactinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by kisspeptin administration. J. Clin. Invest. 2012; 122(10): 3791-5.

14. Millar R.P., Sonigo C., Anderson R.A., George J., Maione L., Brailly-Tabard S. et al. Hypothalamic-pituitary-ovarian axis reactivation by kisspeptin-10 in hyperprolactinemic women with chronic amenorrhea. J. Endocr. Soc. 2017; 1(11): 1362-71.

15. Abbara A., Jayasena C.N., Christopoulos G., Narayanaswamy S., Izzi-Engbeaya C., Nijher G.M. et al. Efficacy of kisspeptin-54 to trigger oocyte maturation in women at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) during in vitro fertilization (IVF) therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(9):3322-31.

16. Donato J.J., Frazão R. Interactions between prolactin and kisspeptin to control reproduction. Arch. Endocrinol. Metab. 2016; 60(6): 587-95.

17. Bernard V., Young J., Chanson P., Binart N. New insights in prolactin: pathological implications. Nat. Rev. Endocrinol. 2015; 11(5): 265-75.

18. Chanson P., Maiter D. Prolactinoma. In: Melmed S., ed. The Pituitary. London, UK: Academic Press; 2017: 467-514.

19. Gaytan F., Gaytan M., Castellano J.M., Romero M., Roa J., Aparicio B. et al. KiSS-1 in the mammalian ovary: distribution of kisspeptin in human and marmoset and alterations in KiSS-1 mRNA levels in a rat model of ovulatory dysfunction. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 296(3): E520-31.

20. Bouilly J., Sonigo C., Auffret J., Gibori G., Binart N. Prolactin signaling mechanisms in ovary. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 356(1-2): 80-7.

21. Binart N., Bachelot A., Bouilly J. Impact of prolactin receptor isoforms on reproduction. Trends Endocrinol. Metab. 2010; 21(6): 362-8.

22. Gorvin C.M. The prolactin receptor: Diverse and emerging roles in pathophysiology. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2015; 2(3): 85-91.

23. Halperin J., Devi S.Y. Reproductive actions of prolactin mediated through short and long receptor isoforms. Mol. Cell. Endocrinol. 2014; 382(1): 400-10.

24. Shibli-Rahhal A., Schlechte J. Hyperprolactinemia and infertility. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2011; 40(4): 837-46.

25. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D.L., Montori V.M., Schlechte J.A. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(2): 273-88.

26. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., ред. Российские клинические рекомендации. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 592с.

27. Peuskens J., Pani L., Detraux J., De Hert M. The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels: a comprehensive review. CNS Drugs. 2014; 28(5): 421-53.

28. Kulshreshtha B., Pahuja I., Kothari D., Chawla I., Sharma N., Gupta S. et al. Menstrual cycle abnormalities in patients with prolactinoma and drug-induced hyperprolactinemia. Indian J. Endocr. Metab. 2017; 21(4): 545-50.

29. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L., Kaplan J.R., Mastorakos G., Misra M. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(5): 1413-39.

30. Khine Y.M., Taniguchi F., Harada T. Clinical management of endometriosis-associated infertility. Reprod. Med. Biol. 2016; 15(4): 217-25.

31. Soto-Pedre E., Newey P.J., Bevan J.S., Greig N., Leese G.P. The epidemiology of hyperprolactinaemia over 20 years in the Tayside region of Scotland: the Prolactin Epidemiology, Audit and Research Study (PROLEARS). Clin. Endocrinol.(Oxford). 2017; 86(1): 60-7.

32. Lee D.Y., Oh Y.K., Yoon B.K., Choi D. Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problem. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(3): 213. e1-5.

33. Alpañés M., Sanchón R., Martínez-García M.Á., Martínez-Bermejo E., Escobar-Morreale H.F. Prevalence of hyperprolactinaemia in female premenopausal blood donors. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2013; 79(4): 545-9.

34. Vilar L., Fleseriu M., Bronstein M.D. Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2014; 58(1): 9-22.

35. Adra A., El Zibdeh M.Y., Malek A.M., Hamrahian A.H., Abdelhamid A.M.S., Colao A. et al. Differential diagnosis and management of abnormal uterine bleeding due to hyperprolactinemia. Middle East Fertil. Soc. J. 2016; 21(3): 137-47.

36. Hamid A.M.S., Borg T.F., Madkour W.A.I. Prevalence of hyperprolactinemia and thyroid disorders among patients with abnormal uterine bleeding. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015; 131(3): 273-6.

37. Иловайская И.А. Гиперпролактинемия в акушерско-гинекологической практике. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 149-54. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.4.149-54

38. Whitaker L., Critchley H.O.D. Abnormal uterine bleeding. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016; 34: 54-65.

39. Roberts-Wilson T.K., Spencer J. B., Fantz C.R. Using an algorithmic approach to secondary amenorrhea: avoiding diagnostic error. Clin. Chim. Acta. 2013; 423: 56-61.

40. Klein D.A., Poth M.A. Amenorrhea: an approach to diagnosis and management. Am. Fam. Physician. 2013; 87(11): 781-8.

41. Bo Q., Dong F., Li X., Wang Z., Ma X., Wand C. Prolactin related symptoms during risperidone maintenance treatment: results from a prospective, multicenter study of schizophrenia BMC Psychiatry. 2016; 16: 386.

42. Dessimoz C., Browaeys P., Maeder P., Lhermitte B., Pitteloud N., Momjian S., Pralong F.P. Transformation of a microprolactinoma into a mixed growth hormone and prolactin-secreting pituitary adenoma. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2011; 2: 116.

43. Kasum M., Oreskovi S., Cehi E., Sunj M., Lila A., Ejubovi E. Laboratory and clinical significance of macroprolactinemia in women with hyperprolactinemia. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2017; 56(6): 719-24.

44. Samson S.L., Hamrahian A.H., Ezzat S.; AACE Neuroendocrine and Pituitary Scientific Committee; American College of Endocrinology (ACE). American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology disease state clinical review: clinical relevance of macroprolactin in the absence or presence of true hyperprolactinemia. Endocr. Pract. 2015; 21(12): 1427-35.

Поступила 08.12.2017

Принята в печать 22.12.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Гульнар Рифатовна Вагапова, д.м.н., профессор, член-корреспондент Академии наук Республики Татарстан, зав. кафедрой эндокринологии КГМА – филиала
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Адрес: 420012, Россия, Казань ул. Муштари, д. 11. Телефон: 8 (843) 267-61-51. E-mail: ksma.rf@tatar.ru, g.r.vagapova@gmail.com.
ORCID ID 8493-7893. SCOPUS ID 56663181000. SCIENCE INDEX 7643-4987

Для цитирования: Вагапова Г.Р. Репродуктивные нарушения у женщин с гиперпролактинемией: патогенез, клинические проявления, диагностика. Акушерство и гинекология. 2018; 2: 19-26
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.2.19-26

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь