Резидентные стволовые клетки сердца

Болезни сердечно-сосудистой системы — одна из главных проблем здравоохранения всех экономически развитых стран мира. Для лечения болезней сердца и сосудов в настоящее время используют широкий спектр лекарственных препаратов и немедикаментозных методов, однако частота развития и распространенность сердечно-сосудистых заболеваний в популяции продолжает расти. В настоящее время во многих странах ведется поиск источников стволовых/прогениторных клеток, применение которых способно повлиять на течение ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. В последние годы на основании экспрессии маркеров c-kit, sca-1, MDR1 и Islet-1 были выявлены резидентные стволовые клетки сердца (СКС). Результаты экспериментов in vitro демонстрируют возможность их дифференцировки в кардиомиоциты, гладкие мышечные и эндотелиальные клетки. Введение СКС в поврежденный миокард животных способствовало его частичному восстановлению и кратковременному улучшению функции сердца, что дает надежду на использование этих клеток в будущем. В обзоре сделана попытка обобщить данные литературы о резидентных СКС и их использовании для лечения заболеваний сердца.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в большинстве случаев постинфарктная, широко распространена в популяции, что представляет важную медицинскую, социальную и экономическую проблему. Около 1% взрослого населения экономически развитых стран страдает сердечной недостаточностью (СН), а у людей старше 70 лет частота развития ХСН достигает около 10%. При этом в российской популяции частота выявления ХСН превышает аналогичные показатели экономически развитых стран, достигая 6% [1]. Несмотря на то что эффективность лечения СН увеличилась за последние 20 лет, возможности восстановления функции сердца современными методами остаются весьма ограниченными. Это обусловлено в значительной степени отсутствием эффективных средств, позволяющих восстановить утраченный миокард. В последние годы большие надежды на решение этой проблемы ученые и врачи связывали с развитием методов клеточной терапии [2], особенно с терапией мезенхимными клетками костного мозга, для которых была продемонстрирована возможность кардиомиоцитарной дифференцировки как in vitro, так и in vivo [3—6]. Однако результаты экспериментальных и клинических исследований не показали достаточно высокой эффективности клеточной терапии СН и не подтвердили возможность существенного замещения утраченного миокарда за счет дифференцировки трансплантированных клеток [7—9]. Те эффекты, которые наблюдались при трансплантации клеток костного мозга, были обусловлены в основном их паракринной активностью, стимулирующей ангиогенез и активностью собственных резидентных клеток сердца [10, 11]. В связи с этим внимание ученых обращено к поиску новых источников прогениторных клеток для терапии СН. В этом аспекте большой интерес вызывают недавно открытые резидентные стволовые клетки сердца (СКС) [12—16]. Этим термином обозначается неоднородная популяция обнаруживаемых в миокарде незрелых клеток, способных к самообновлению и дифференцировке в функционирующие клетки сердца. В настоящее время выделено несколько популяций СКС: 1) клетки, несущие на поверхности рецептор к фактору стволовых клеток — СК (с-kit-клетки); 2) клетки, несущие на поверхности антиген sca-1, характеризующий СК мыши (sca-1-клетки); 3) клетки, экспрессирующие транскрипционный фактор Islet-1, присутствующий в эмбриональных клетках, которые формируют сердце в эмбриогенезе (Islet-1-клетки). Заслуживают также особого внимания СКС, способные образовывать кардиосферы — шарообразные скопления СК и прогениторных клеток (клетки из кардиосфер), а также клеток, способных выкачивать наружу ДНК-связывающий краситель Хекст 333342 (клетки sp-популяции). Свойство поддерживать низкое содержание Хекст 333342 внутри клетки характеризует только СК и не характерно для дифференцированных клеток взрослого организма. Данный обзор посвящен анализу имеющихся данных о СКС.

Регенеративный потенциал сердца. Многие годы считалось, что сердце является терминально дифференцированным органом, а зрелые кардиомиоциты (КМЦ) не способны вступать в митоз [17—19]. Конечно, эти суждения не отрицали возможность пролиферации других клеток миокарда, таких как фибробласты, гладкие мышечные клетки (ГМК) и эндотелиальные клетки. Предполагалось, что дифференцируясь вскоре после рождения, кардиомиоциты сохраняются на протяжении всей жизни, не пролиферируют и не синтезируют ДНК. Развитие авторадиографических методов исследования позволило изменить эти представления; были обнаружены отдельные КМЦ, способные вступать в клеточный цикл и пролиферировать. О.А. Костырев и соавт. [20] выявили лишь 0,012±0,0034% меченых ядер среди миоцитов желудочков у мышей, которым Н3-тимидин вводился 2 раза в сутки в течение 2 нед. При непрерывном введении Н3-тимидина взрослым крысам в течение 10 сут индекс меченых ядер КМЦ соответствовал 0,07±0,00% [21]; столь же низкий уровень мечения ядер КМЦ наблюдался в сердце крыс [22]. Впоследствии J.M. Capasso и соавт. [23] выявили активацию синтеза ДНК в КМЦ после моделирования инфаркта миокарда (ИМ) у животных. В исследованиях, проведенных под руководством П. Анверза [24], на образцах миокарда людей, погибших от причин, не связанных с заболеваниями сердца, 14 КМЦ из 1 000 000 экспрессировали маркеры клеточного цикла, т.е. были способны вступать в митоз. В последующих работах, выполненных на образцах миокарда пациентов, которые умерли от ИМ или СН терминальной стадии, было показано увеличение пролиферации КМЦ: количество КМЦ в митозе составляло 0,015—0,08%, что в 10—60 раз больше, чем в нормальном миокарде [24, 25].

В физиологических условиях в сердце млекопитающих большинство КМЦ не способно к клеточному делению, а гемодинамическая нагрузка вызывает только гипертрофию. Пролиферация КМЦ останавливается у мышей вскоре после рождения, у крыс — на 3—4-й день, а у человека — не позднее 7-го месяца после рождения [26—28]. Менее 0,01% взрослых КМЦ человека способно вступать в клеточный цикл после ИМ. По данным проточной цитометрии, около 85% ядер КМЦ крысы не находятся в клеточном цикле, а заблокированы в фаз...

К.В. ДЕРГИЛЕВ, К.А. РУБИНА, Е.В. ПАРФЕНОВА