Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение

Спектр применения глюкокортикоидов в современной медицине чрезвычайно широк - от воспалительных, аллергических и эндокринных заболеваний до инфекций, новообразований и неотложных состояний. Глюкокортикоиды действуют на клетки-мишени главным образом через внутриклеточные рецепторы и таким образом регулируют экспрессию разных генов. Во многих случаях глюкокортикоиды оказываются неэффективными из-за резистентности клеток-мишеней. Эта резистентность может быть обусловлена множеством причин как функционального, так и генетического характера. В настоящей статье детально описаны структура и функции рецепторов глюкокортикоидов, механизмы резистентности к этим гормонам и ее клиническое значение.

Введение

Глюкокортикоиды (ГК) – самые мощные и универсальные противовоспалительные средства, обладающие выраженной иммуномодулирующей активностью. Именно благодаря ГК был достигнут значительный прогресс в лечении многих аллергических и аутоиммунных заболеваний. При системной склеродермии, системных васкулитах, ревматической полимиалгии, дерматомиозитах и полимиозитах, гигантоклеточном артериите, диффузном эозинофильном фасциите ГК стали препаратами выбора. Кроме того, ГК применяются для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и адреногенитальном синдроме. Вот далеко не полный список показаний для применения ГК:

• диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый периартериит);
• аллергические заболевания (отек Квинке, сезонный аллергический ринит, крапивница, анафилактический шок);
• болезни почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит);
• болезни коры надпочечников;
• болезни крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура);
• болезни легких (бронхиальная астма);
• болезни желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени);
• заболевания ЦНС (некоторые виды судорог);
• болезни глаз (аллергический кератит, конъюнктивит);
• заболевания кожи (узловатая эритема, экзема);
• злокачественные новообразования (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);
• отеки головного мозга различного генеза;
• инфекционные заболевания (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония);
• неотложные состояния (шок).

В клинической практике применяются природные ГК – кортизон и гидрокортизон (кортизол) и их синтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

Механизм действия ГК

Широта клинического применения ГК основывается на существовании их специфических рецепторов практически во всех клетках. Основную роль в реализации эффектов ГК играют внутриклеточные рецепторы (ВР), которые представляют собой цитозольные белки, способные связываться с ДНК и относящиеся к семейству лигандчувствительных регуляторов транскрипции. К этому же семейству относятся рецепторы минералокортикоидов, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D [8]. В геноме человека ВР регулируют экспрессию 10–20 % генов. ГК проникают в клетки-мишени, связываются в цитозоле с ВР и образуют гормон-рецепторные комплексы. Эти комплексы поступают в ядро, связываются с гормончувствительными элементами определенных генов и активируют либо подавляют их транскрипцию, что приводит к функциональным и морфологическим изменениям в клетках-мишенях [2]. В некоторых клетках были обнаружены и рецепторы ГК на плазматической мембране. Показано, что такие рецепторы опосредуют быстрые, внегеномные эффекты ГК.

У разных людей ВР функционируют по-разному, а иногда функция ВР нарушается. По этим причинам ГК в некоторых случаях оказываются неэффективными. Изучение причин неэффективности ГК у некоторых больных привело к формированию понятия резистентности к ГК (РГК). Этот феномен наблюдается при синдроме семейной устойчивости к ГК, а также у ряда больных при ревматоидном артрите, остеоартрите, системной красной волчанке, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, септическом шоке, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме. Встречается и повышенная чувствительность к ГК – при метаболическом синдроме и инфекции ВИЧ-1 [2]. Для понимания природы нарушений чувствительности к ГК необходимо иметь представление о строении и функции ВР.

Структура и функции ВР

ВР, находящиеся в цитозоле, представляют собой олигомеры. Каждый олигомер состоит из нескольких доменов, выполняющих разные функции (см. таблицу).

N-концевой участок ВР (домен А/В) отличается вариабельностью, а домены C, D и Е консервативны. Домен C, связывающийся с ДНК, содержит участки С1 и С...

!-->

Н.Л. Шимановский