Фарматека №7 (161) / 2008
“Резистентность” к клопидогрелу и подходы к ее преодолению
Несмотря на убедительную и повторяющуюся из исследования в исследование демонстрацию пользы от применения клопидогрела, существует значительная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамического ответа при использовании этого препарата. Больные с недостаточной тромбоцитарной реакцией на прием клопидогрела могут иметь повышенный риск ишемических событий. Предлагаются возможные методы преодоления “резистентности” к клопидогелу как путем изменения режима терапии (увеличение нагрузочной, поддерживающей доз препарата, а также изменение дозы в зависимости от активности тромбоцитов), так и с помощью новых антитромбоцитарных средств (празугрела, препарта AZD140, гангрелора).
Тромбоциты играют центральную роль в образовании тромба в просвете коронарной артерии после спонтанного или механического разрыва атеросклеротической бляшки. Антитромбоцитарная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и тиенопиридины, является ключевым элементом медикаментозного лечения острых коронарных синдромов (ОКС), а также применяется при чреcкожных внутрикоронарных вмешательствах (ЧКВ) [1, 2]. Доказательства эффективности применения клопидогрела, основного из ныне используемых тиенопиридинов, у различных категорий больных получены в нескольких крупных клинических исследованиях, посвященных консервативному и инвазивному лечению ОКС [3–5], ЧКВ [6], вторичной профилактике при различных проявлениях атеросклероза [7].
Нахождение клопидогрела в числе препаратов, рекомендуемых экспертными сообществами, не исключает риск ишемических событий при вышеуказанных состояниях. Так, несмотря на улучшение исходов у больных ОКС при использовании современного лечения, 8–10 % из них переносят повторные сердечные события в течение первого года наблюдения. Кроме того, у 1–3 % больных, подвергнутых ЧКВ, развивается острый или подострый тромбоз стента, что может иметь катастрофические последствия, включая смерть [8]. Среди объяснений сохраняющегося риска тромботических/ишемических событий в публикациях последних лет достаточно часто упоминается “резистентность” к клопидогрелу.
“Резистентность” к клопидогрелу
В нескольких исследованиях был продемонстрирован существенный разброс индивидуальных изменений активности тромбоцитов под влиянием клопидогрела [9–14]. Больные, у которых изменения показателей активности тромбоцитов были расценены как недостаточные, определялись как “резистентные” к действию клопидогрела. В ряде исследований у этих больных чаще, чем у пациентов с адекватным ответом на лечение клопидогрелом, развивались ишемические события. Справедливости ради следует сказать, что индивидуальные значения параметров, характеризующих активность тромбоцитов, полученные с помощью различных лабораторных методов до применения антитромбоцитарных средств (АТС), характеризуются не меньшим разбросом. Именно выраженная разница в исходных значениях является частичным объяснением различий в реакции тромбоцитов на применение АТС.
Стандартным “ожидаемым” эффектом клопидогрела считается снижение показателей активности тромбоцитов на 40–60 %. Именно такие требования предъявляются к клопидогрелу при оценке его влияния на вызванную АДФ (аденозиндифосфатом) агрегацию тромбоцитов. Например, у двух больных, имеющих одинаковое заболевание и идентичные демографические и клинические характеристики, исходные индивидуальные значения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов могут различаться в несколько раз. Ясно, что у больного, имеющего исходное значение агрегации, равное 3 условным единицам (у. е.), снижение ее даже на 30 % (до 2 у. е.), будет в абсолютных значениях заметно меньше, чем у больного с исходным значением агрегации, равным 20 у. е. и сниженным под действием препарата до 14 у. е. (на 6 единиц против 1 единицы у первого больного). При этом достигнутые индивидуальные значения агрегации тромбоцитов у второго больного будут многократно выше (14 против 2). Можно ожидать, что риск ишемических событий будет выше у больного с бо'льшим значением агрегации, зарегистрированным на фоне лечения. При этом нельзя сказать, что у этого больного антитромбоцитарный препарат не оказал ожидаемого действия. Именно поэтому все чаще предлагают оценивать эффект АТС не по изменению изучаемого показателя активности тромбоцитов, а по достигнутому значению этого показателя.
Измерение (оценка) реактивности тромбоцитов
Для определения клинической значимости реактивности тромбоцитов требуются надежные способы оценки их функции. Изучение агрегации тромбоцитов по изменению светопроницаемости плазмы считается “золотым” стандартом для измерения антитромбоцитарного эффекта клопидогрела. С помощью этого метода подавление агрегации тромбоцитов определяют по изменению светопроведения через богатую тромбоцитами плазму в ответ на добавление к ней агонистов агрегации (например, АДФ). Процедура выполняется до и после назначения препарата. Недостатком этого метода является сложность выполнения, вследствие чего возникают трудности с межлабораторной стандартизацией. Кроме того, метод требует оценки агрегации тромбоцитов до и после применения препарата, что ограничивает его применение у больных, уже получающих клопидогрел [15].
Методы, позволяющие количественно оценить промежуточные компоненты, образующиеся в ходе активации P2Y12-рецепторов тромбоцитов, такие как фосфопротеин, стимулируемый вазодилятатором (vasodilator-stimulated phosphoprotein – VASP), считаются более специфичными для оценки активности тиенопиридинов [16]. Относительно недавно появились прикроватные методы оценки активности тромбоцитов, преимуществами которых являются: быстрота получения результата, простота применения и отсутствие необходимости в ...
!-->
