Резистентность к противовирусным препаратам при хроническом гепатите В

Современные подходы к лечению хронического гепатита В как правило предполагают назначение длительных курсов противовирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, что часто сопровождается развитием лекарственной устойчивости. В обзоре рассматриваются механизмы ее возникновения, факторы, способствующие развитию резистентности к лекарствам, описываются типы мутаций устойчивости и частота их возникновения при лечении современными противовирусными препаратами. Подчеркивается важность использования в клинической практике современных молекулярных методов контроля эффективности лечения. Обсуждаются вопросы профилактики развития резистентности и тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом В в случае ее возникновения.
Resistance to antiviral drugs in chronic hepatitis В

Последнее десятилетие ознаменовалось значительными успехами в снижении заболеваемости острым гепатитом В, что стало возможным благодаря успешной реализации программ массовой вакцинопрофилактики. Однако проблема гепатита В и сегодня продолжает сохранять свою актуальность в России и мире. Это связано с огромным числом лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), и сохраняющейся высокой заболеваемостью хроническими формами этой инфекции. Заболеваемость хроническим гепатитом В (ХГВ) с 2000 г. и по настоящее время не имеет тенденции к снижению и составляет от 14 до 16 случаев на 100 тыс. населения. За тот же период времени наблюдалось некоторое снижение частоты регистрации носительства ВГВ (в 2,6 раза), однако абсолютные цифры остаются высокими: в 2008 г. в России выявлено 51 635 новых случаев носительства. Если принять во внимание отсутствие четких критериев дифференциального диагноза ХГВ и носительства вируса, вероятность активации инфекции в любой момент времени, а также неблагоприятные исходы болезни – цирроз и рак печени, значимость проблемы становится еще более очевидной.

Несмотря на появление новых противовирусных препаратов (ПВП) для лечения ХГВ, полное его излечение с эрадикацией вируса остается труднодостижимой целью. Имеющиеся данные о течении ХГВ и эффективности продолжительных курсов лечения ПВП позволяют понять важность длительного и глубокого подавления вирусной репликации. Современные ПВП на основе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов дают возможность достичь такого эффекта, однако, как показывает практика, длительные курсы лечения связаны с риском развития резистентности вируса к этим препаратам. Развитие резистентности значительно ухудшает результаты лечения и исходы болезни. В настоящем обзоре рассмотрены причины и механизмы развития устойчивости вируса к ПВП, типы мутаций и вероятность их возникновения при лечении современными аналогами нуклеозидов и нуклеотидов. Кроме того, обсуждаются современные методы обнаружения мутаций, представлены рекомендации, позволяющие снизить риск возникновения устойчивости, и подходы к лечению пациентов с ХГВ в случае, если устой-чивость все же возникла.

Репликация ВГВ и механизмы развития устойчивости

ВГВ относится к семейству Hepadnaviridae и является ДНК-содержащим вирусом, геном которого состоит из 3,2 тыс. пар нуклеотидов, представляя собой кольцевую молекулу ДНК с незавершенной двуцепочечной структурой. Геном ВГВ содержит четыре участка, кодирующих вирусные белки (открытые рамки считывания), названных по соответствующим, частично перекрывающимся генам: S, C, P и Х. После проникновения ВГВ в гепатоцит вирусная ДНК попадает в ядро клетки, где происходит ее преобразование в кольцевую ковалентно замкнутую ДНК, после чего начинается транскрипция вирусных матричных РНК, включая самую длинную, называемую прегеномной. Прегеномная РНК является промежуточной стадией в цикле репликации ДНК ВГВ, матрицей для синтеза геномной ДНК с помощью обратной транскриптазы – фермента, кодируемого одним из генов вируса.

В процессе вирусной репликации мутации в геноме ВГВ происходят постоянно. Это связано с особенностями обратной транскриптазы, не обладающей т. н. редактирующей активностью, т. е. не исправляет внесенные ею ошибки встраивания нуклеотидов в процессе обратной транскрипции. Оценочная скорость спонтанных мутаций для ВГВ равна 1,4–3,2 × 10-5 нуклеотидных замен на сайт в одном цикле репликации [1, 2]. С учетом очень высокой скорости репликации ВГВ, составляющей более 1011 вирусных частиц в день, минимум 1010 точечных мутаций возникают в геноме ВГВ ежедневно [3]. Далеко не все мутации эволюционно закрепляются в вирусной популяции. Большинство спонтанно возникших мутаций приводит к тому, что новые варианты вируса оказываются менее репликативно активными или вовсе не способными к размножению и вытесняются т. н. диким вариантом вируса, т. е. вариантом без

мутаций. Однако при некоторых условиях, например в присутствии ПВП, когда репликация “дикого” варианта вируса подавлена, мутантные варианты, обладающие способностью к репликации в присутствии препарата, начинают доминировать в популяции вируса. Данные варианты вируса называются устойчивыми к противовирусному лечению, а мутации в геноме, обусловливающие такие их свойства, – мутациями устойчивости.

Механизм возникновения устойчивости вируса к ПВП, как правило, связан с тем, что возникшая мутация нарушает пространственное взаимодействие молекулы препарата с молекулой обратной транскриптазы вируса, несколько изменяя ее конформацию, что неоднократно было продемонстрировано в исследованиях с помощью трехмерного моделирования [4].

Устойчивость к противовирусным препаратам: терминология

На протяжении последних нескольких лет, когда накопился достаточный опыт использования ПВП в лечении ХГВ, рядом авторов были предприняты попытки стандартизации понятий, используемых при описании явлений, связанных с эффективностью лечения и развитием устойчивости к ПВП [5–10]. Наиболее важными являются п...

Чуланов В.П.