Акушерство и Гинекология №10 / 2022
Результаты сравнительного исследования эквивалентности биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (раствор для подкожного введения) и оригинального препарата фоллитропина альфа (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) у женщин с различным ответом на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения: резюме результатов клинического исследования IV фазы
1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
2) ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия
Эффективность и безопасность любого лекарственного препарата должны быть продемонстрированы в рандомизированных проспективных клинических исследованиях. Однако данные, полученные в условиях реальной клинической практики, вносят существенный вклад в формирование доказательной базы, способствуя переносу результатов изучения эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов на широкую популяцию пациентов.
Цель: Определить эквивалентность биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (Примапур, раствор для подкожного введения) и оригинального препарата фоллитропина альфа (ГОНАЛ-ф, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) у женщин с различным ответом на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения.
Материалы и методы: Ретроспективное неинтервенционное (наблюдательное) когортное сравнительное многоцентровое исследование эффективности и безопасности биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (Примапур, раствор для подкожного введения, «АйВиФарма», Россия) и оригинального препарата фоллитропина альфа (ГОНАЛ-ф, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, «Мерк-Сероно», Италия). Обследованы 240 пациенток, из них 120 пациенток в группе применения лекарственного препарата «Примапур», раствор для подкожного введения, и 120 пациенток в группе применения лекарственного препарата «ГОНАЛ-ф», лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. Пациентки были стратифицированы в зависимости от параметров овариального резерва и предполагаемого овариального ответа.
Результаты: Результаты проведенного исследования подтвердили терапевтическую эквивалентность биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (Примапур, раствор для подкожного введения) и оригинального препарата фоллитропина альфа (ГОНАЛ-ф, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) у женщин с различным ответом на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения. Параметры стимулированного цикла: стартовая, суточная и суммарная доза препаратов; число аспирированных и зрелых ооцитов, зигот, бластоцист, бластоцист хорошего качества и криоконсервированных эмбрионов статистически не различались в сравниваемых группах. Исходы программ экстракорпорального оплодотворения (частота биохимической беременности, клинической беременности, ранних репродуктивных потерь и прогрессирующей беременности) были также сопоставимы в пределах подгрупп с гипоответом, нормоответом и гиперответом и статистически не отличались.
Заключение: Полученные данные позволяют рекомендовать отечественный биоаналогичный препарат фоллитропина альфа (Примапур, раствор для подкожного введения) для широкого внедрения в клиническую практику у различных категорий пациенток в программах экстракорпорального оплодотворения, независимо от параметров овариального резерва и типа овариального ответа.
Стимуляция функции яичников является важнейшим этапом программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), во многом определяющим ее эффективность. Правильный выбор препаратов для овариальной стимуляции (ОС) необходим для получения достаточного числа ооцитов и, следовательно, для повышения шансов на успешные результаты лечения. В настоящее время ОС для мультифолликулярного роста проводится с помощью препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или человеческих менопаузальных гонадотропинов [1].
Первый препарат рекомбинантного ФСГ (рФСГ) фоллитропин альфа был разработан в Европе в 1995 г. (GONAL-f, Merck KGaA, Darmstadt, Germany) [2] и в США в 1997 г. (GONAL-f RFF; EMD Serono, Inc., Rockland, MA) [3]. Препарат фоллитропина бета (Puregon; NV Organon, Oss, Нидерланды) получил маркетинговую авторизацию в Европе в 1996 г. и в США (Follistim AQ) в 2004 г. [4]. Препараты рФСГ производятся с использованием генетически модифицированных клеток яичника китайского хомячка, культивированных в биореакторах, а иммунохроматографическая очистка с использованием аффинных антител, которые специфически связываются с ФСГ, приводит к получению высокоочищенного препарата с постоянным профилем изоформ ФСГ и высокой специфической активностью [5]. Эти препараты были сопоставимы по количеству полученных ооцитов и частоте живорождения при применении в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако эталонным препаратом рФСГ признан фоллитропин альфа (GONAL-f, Merck KGaA, Darmstadt, Германия) [6], при применении которого на сегодняшний день проведено 19 245 492 цикла [7] и рождено более 4 млн детей [8, 9].
В связи с окончанием патентной защиты на фоллитропин альфа и необходимостью расширения рынка альтернативных препаратов для ОС в последние десятилетия в ряде европейских стран начались клинические разработки биоаналогичных препаратов фоллитропина альфа. Биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр) – биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества зарегистрированного биологического оригинального (референтного) препарата и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с референтным препаратом по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности [10].
Согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), сходство биоаналогичного препарата с оригинальным лекарственным препаратом должно быть установлено с точки зрения физико-химических свойств, качественных характеристик, биологической активности, безопасности и эффективности и основано на всесторонних исследованиях, прежде чем биоаналогичный препарат может быть одобрен для медицинского применения в клинической практике [6, 10–13]. Аналогичные требования предъявляются и к биоаналогичным препаратам, содержащим рФСГ [14, 15].
На сегодняшний день опубликованы результаты трех клинических исследований биоаналогов фоллитропина альфа, проведенных в соответствии с требованиями EMA для рФСГ [15]: Bemfola («Гедеон Рихтер», Венгрия), Ovaleap («Терамекс», Ирландия) и Примапур («АйВиФарма», Россия) [10].
Первый российский биоаналогичный препарат фоллитропина альфа (Примапур) был зарегистрирован в Российской Федерации в 2019 г. Были соблюдены все стадии его производства от активной фармацевтической субстанции до готовой лекарственной формы в виде раствора для подкожного введения в предзаполненной шприц-ручке [15–17], проведены все необходимые исследования в соответствии с Российскими рекомендациями [16] и рекомендациями EMA для рФСГ [15], в том числе сравнительные физико-химические и доклинические исследования [18, 19], а также исследование фармакокинетики с участием здоровых добровольцев (номер протокола и результатов исследования в международной базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov: NCT03857230) [20].
В отечественной литературе опубликованы результаты двух клинических исследований, посвященных оценке терапевтической эффективности биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (Примапур). Барахоева З.Б. и соавт. (2018) в многоцентровом рандомизированном ослепленном на эмбриологическом этапе в параллельных группах сравнительном исследовании III фазы, посвященном подтверждению терапевтической эквивалентности биоаналогичного препарата фоллитропина альфа (Примапур) оригинальному лекарственному препарату (ГОНАЛ-ф) при проведении ОС в программе ЭКО, показали, что биоаналогичный препарат фоллитропин альфа эквивалентен оригинальному препарату по количеству аспирированных и зрелых ооцитов, зигот; количеству дней стимуляции; количеству введенного препарата на курс лечения; частоте наступления биохимической и клинической беременности (ClinicalTrials.gov: NCT03088137) [21]...
