Риоцигуат – новый препарат для лечения легочной гипертензии

Статья посвящена новому препарату для лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии – легочной артериальной и хронической посттромбоэмболической легочной гипертензией, – риоцигуату. Описаны механизмы действия препарата, результаты клинических исследований по изучению его эффективности и безопасности, перспективы применения риоцигуата в клинике.

Седьмого августа 2013 г. Консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) единогласно проголосовала за регистрацию риоцигуата в качестве препарата лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии (ЛГ) – легочной артериальной (ЛАГ) и хронической посттромбоэмболической (ХТЭЛГ) [1]. Окончательное решение о регистрации препарата ожидается в октябре 2013 г. В случае если оно будет положительным, препарат выйдет на фармацевтический рынок под торговым названием «Адемпас» (Bayer Healthcare) и станет первой лекарственной опцией, одобренной для лечения ХТЭЛГ. Заявка на регистрацию препарата также находится на рассмотрении EMA (European Medicines Agency) [2].

Механизм действия и фармакологические свойства риоцигуата

Риоцигуат является первым представителем нового класса лекарственных средств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [3]. Его механизм действия направлен на одну из трех основных терапевтических мишеней при легочной гипертензии – повышение сосудорасширяющих эффектов эндогенного оксида азота (NO), синтезирующегося эндотелием легочных сосудов и являющегося мощным вазодилататором с селективным действием на сосуды малого круга кровообращения.

Оксид азота расширяет легочные сосуды, действуя на растворимую (цитозольную) гуанилатциклазу – гемсодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц, при связывании которого с NO образуется циклический гуаназиномонофосфат (цГМФ). Последний активирует зависимую от цГМФ протеинкиназу, регулирующую концентрацию ионов кальция в цитозоле. В результате изменяется сократимость актин-миозинового комплекса и развивается вазодилатация [4]. Помимо угнетения вазоконстрикции накопление цГМФ способствует ингибированию воспаления и тромбообразования [5].

Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к низким концентрациям эндогенного NO, часто наблюдающимся при ЛГ, путем стабилизации связи между этим ферментом и NO, а также оказывает не зависимое от NO стимулирующее действие на растворимую гуанилатциклазу [3, 6, 7]. In vitro дозозависимая активность цГМФ под влиянием риоцигуата в концентрациях от 0,1 до 100 ммоль повышалась в 73 раза, при одновременном применении с донатором NO (диэтиламином/NO) – в 112 [7].

Риоцигуат обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При однократном приеме внутрь в дозах 1,0 или 2,5 мг он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создавая максимальные концентрации в плазме крови через 0,25–1,50 часа [8, 9]. Фармакокинетика препарата носит дозозависимый характер. Концентрации в плазме крови подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям, что предполагает необходимость титрации доз каждому пациенту. Период полувыведения после однократного приема составляет 10–12 часов [8].

Результаты клинических исследований по изучению эффективности и безопасности риоцигуата

В плацебо-контролируемом исследовании I фазы клинических испытаний риоцигуата отмечена его переносимость здоровыми добровольцами мужского пола (n = 58) при приеме в дозах от 1 до 5 мг [9]. Не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Среднее и диастолическое артериальное давление (АД) достоверно снижалось при применении обеих доз, систолическое АД не изменялось.

Сходные результаты по переносимости и безопасности были получены и в исследовании II фазы с участием 19 пациентов с ЛГ (ЛАГ, ХТЭЛГ и ЛГ, ассоциированная с интерстициальными заболеваниями легких) [8]. В этом исследовании все пациенты получали 10-минутную ингаляцию NO, а после возвращения гемодинамических параметров к исходному уровню – риоцигуат внутрь в виде раствора (0,5 мг/мл). Исследование состояло из двух частей. В первой части (II A), целью которой являлось определение дозы препарата, оказывающей максимальный клинический эффект без ухудшения переносимости и безопасности, участвовали 4 больных, троекратно получавших риоцигуат в увеличивающихся дозах с интервалом в 1 час. Титрация дозы прекращалась в случае, если среднее АД снижалось до < 60 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений превышала 140 ударов в минуту. В итоге двое участников получили суммарную дозу 2,5 мг (0,5 + 1,0 + 1,0 мг), двое – 5 мг (1 + 2 + 2 мг). Во второй части исследования (II B) 15 пациентов принимали препарат в однократной дозе – 5 в дозе 1 и ...

Е.А. Ушкалова, Ю.Ш. Гущина