Ривароксабан при неклапанной фибрилляции предсердий: проспективные исследования и клиническая практика

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.8.87-92

27.08.2016
586

ФГБНУ Научный центр неврологии, Москва

В статье представлен аналитический обзор результатов клинических пострегистрационных исследований, посвященных эффективности и безопасности применения ривароксабана при неклапанной фибрилляции предсердий (ФП) с целью профилактики инсульта и других системных тромбоэмболических осложнений. В первом крупном проспективном международном наблюдательном исследовании ривароксабана для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП XANTUS основной целью послужил анализ эффективности и безопасности применения ривароксабана в реальной клинической практике. В ходе наблюдения (средняя продолжительность 329 дней) за 6784 пациентами было подтверждено, что ривароксабан в настоящее время эффективен и безопасен у неотобранной реальной популяции пациентов с неклапанной ФП и различным риском инсульта. Первое российское многоцентровое наблюдательное исследование Neuro-Xar, посвященное вторичной профилактике инсульта и системной эмболии, продемонстрировало эффективность и безопасность применения ривароксабана в обычной клинической практике при неклапанной ФП. В ретроспективных пострегистрационных исследованиях ривароксабана в США, таких как PMSS и REVISIT-US, посвященных вопросам безопасности клинического применения ривароксабана, также был обнаружен низкий риск фатальных, интракраниальных и желудочно-кишечных кровотечений. Терапия ривароксабаном была ассоциирована со снижением риска частоты развития «комбинированной конечной точки» (ишемический инсульт и внутричерепное кровотечение).

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение ритма сердца среди прочих аритмий, а также наиболее частая причина кардиогенной эмболии [1, 2].

По совокупному риску ведущее значение в патогенезе кардиогенных ишемических инсультов имеет неклапанная ФП, которая ассоциируется с 30—40% всех случаев кардиоэмболического инсульта (КЭИ) [3]. При этом инсульт на фоне ФП протекает с более выраженными неврологическими расстройствами и более высоким риском рецидивов, чем при синусовом ритме [4—6].

Неклапанная ФП и профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Многочисленные исследования по профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП доказали преимущество антагониста витамина К (АВК) варфарина перед плацебо и ацетилсалициловой кислотой (АСК) [7]. Результаты недавних мета-анализов, включивших более 28 000 больных, продемонстрировали, что по сравнению с плацебо варфарин приводит к снижению относительного риска (ОР) развития инсульта на 64%, в то время как прием АСК сопровождается только 22% снижением риска [3]. Результаты исследования EAFT, посвященного вторичной профилактике инсульта при неклапанной ФП, также свидетельствовали в пользу лечения варфарином, а не АСК, так как риск развития инсульта по сравнению с таковым в группе плацебо в первом случае был снижен на 66%, а во втором — только на 14% [8].

Тем не менее в повседневной клинической практике АВК зачастую не назначаются в силу различных причин субъективного и объективного характера. При лечении варфарином у ряда больных сложно стабильно удерживать международное нормализованное отношение (МНО) в терапевтическом диапазоне. По данным мета-анализа клинических исследований, среднее время, в течение которого МНО поддерживалось в целевом диапазоне, составляло лишь 55% длительности периода наблюдения [9]. Вместе с тем известно, что удержание МНО в целевом диапазоне менее 60% времени является недостаточным для обеспечения адекватного антикоагулянтного контроля.

Возможности антитромботической терапии при неклапанной ФП существенно расширились с появлением новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), которые представлены прямыми ингибиторами тромбина и ингибиторами Ха фактора свертывания крови [2]. Первым прямым ингибитором Xa фактора, зарегистрированным для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП, стал ривароксабан (ксарелто). Основанием для его внедрения в клиническую практику стали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования ROCKET AF, в котором проводилось сравнение ривароксабана и варфарина при неклапанной ФП у пациентов с умеренным или высоким риском развития инсульта [10]. В исследование были включены 14 264 пациента с ФП. Медиана периода наблюдения составила 707 дней. Рандомизация больных проводилась в группу варфарина с целевым диапазоном МНО от 2,0 до 3,0 и группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 15 мг 1 раз в сутки для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. Основным критерием эффективности («первичной конечной точкой») являлась суммарная частота развития ишемического, геморрагического инсультов и артериальных тромбоэмболий, а безопасности — суммарная частота развития больших и небольших клинически значимых кровотечений.

Анализ первичной конечной точки заключался в доказательстве не меньшей, чем у варфарина, эффективности ривароксабана. Он проводился в популяции «по протоколу» (per-protocol population), включавшей всех пациентов, которые получили как минимум одну дозу препарата и не имели грубых отклонений от протокола во время лечения (от момента приема первой дозы исследуемого препарата до 2 дней после прекращения лечения). У 188 больных (1,71% в год) группы ривароксабана и 241 больного (2,16% в год) группы варфарина развились инсульт или системная эмболия, что обусловило соотношение рисков 0,79 (p

Список литературы

  1. Go A.S., Hylek E.M., Philips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–2375.
  2. Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Recommendations RKO, VNOA, ASSKH. Moscow 2012;112 p. Russian (Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. М., 2012;112 с.).
  3. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
  4. Kuznetsov A.L., Fonyakin A.V., Suslina Z.A. Mikrocerebral embolizm and focal brain damage at cardioembolic stroke. Neurological Journal 2002;3:10–12. Russian (Кузнецов А.Л., Фонякин А.В., Суслина З.А. Микроцеребральная эмболия и очаговое поражение головного мозга при кардиоэмболическом инсульте. Неврологический журнал 2002;3: 10–12.)
  5. Trunova E.S., Samokhvalova E.V., Geraskina L.A., Fonyakin A.V. An Ischemic Stroke: a cardiac state and an early post-stroke clinical course. Clin pharmacol and therapy 2007;5:55–58. Russian (Трунова Е.С., Самохвалова Е.В., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Ишемический инсульт: состояние сердца и течение постинсультного периода. Клиническая фармакология и терапия 2007;5:55–59.)
  6. Henninger N., Goddeau Jr R.P., Karmarkar A., Helenius J., McManus D.D. Atrial fibrillation is associated with a worse 90-day outcome than other cardioembolic stroke subtypes. Stroke 2016;47:1486–1492.
  7. Meschia J.F., Bushnell Ch., Boden-Albata B. et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45:3754–3832.
  8. European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255–1262.
  9. Baker W., Cios D., Sander S. et al. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm 2009;3:244–252.
  10. Hankey G.J., Patel M.R, Stevens S.R. et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012;11:315–322.
  11. Furie K.L., Goldstein L.B., Albers G.W. et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012;43:3442–3453.
  12. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625–651.
  13. Grimes DA, Schulz KF. Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet 2002;359:341–345.
  14. Euser A.M., Zoccali C., Jager K.J., Dekker F.W. Cohort studies: prospective versus retrospective. Nephron Clin Pract 2009;113(3):214–217.
  15. Camm A.J., Amarenco P., Haas S. et al. Turpie, on behalf of the XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J 2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv466.
  16. Tamayo S., Frank P.W., Patel M. et al. Characterizing major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a pharmacovigilance study f 27 467 patients taking rivaroxaban. Clin Cardiol 2015;38:63–68.
  17. Beyer-Westendorf J., Förster K., Pannach S. et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC Registry. Blood 2014;124:955–962.
  18. Fonyakin A.V. The use of rivaroxaban for secondary stroke prevention in clinical practice. The results of Russian prospective multicentre observational study Neuro-Xar. Kardiologiia 2016;4:49–53. Russian (Фонякин А.В. Применение ривароксабана для вторичной профилактики инсульта в реальной клинической практике. Результаты российского проспективного многоцентрового наблюдательного исследования Neuro-Xar. Кардиология 2016;4:49–53.)
  19. Cunningham A., Stein C.M., Chung C.P. et al. An automated database case definition for serious bleeding related to oral anticoagulant use. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560–566.
  20. Peacock W.F., Patel M., Tamayo S. et al. Major bleeding in a postmarketing assessment of 39,052 nonvalvular atrial fibrillation patients on rivaroxaban. Eur Heart J 2015;36. (Abstract Suppl): 687.
  21. Coleman C.I., Antz M., Simard E., Evers Th., Bowrin K., Bonnemeier H., Cappato R. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States (REVISIT US). Presentation at ECAS 2016. Available at http://clinicaltrialresults.org/Slides/REVISIT_US_Slides.pptx.
  22. Nguyen E., White C.M., Patel M.R., Fields L.E., Peacock W.F., Crivera C., Coleman C.I. . Doses of Apixaban and Rivaroxaban Prescribed in Real-World United States Cardiology Practices Compared to Registration Trials. Current Medical Research and Opinion 2016; 32(7):1277-1279.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторе:
ФГБНУ Научный центр неврологии, Москва
Лаборатория кардионеврологии 2-го неврологического отделения
Фонякин А.В. - д.м.н., проф., руков. лаборатории.
E-mail: fonyakin@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь