Роль Е-кадгерина в формировании задержки роста плода

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.38-43

02.07.2018
200

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; 2 ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва, Россия
Цель исследования. Изучить взаимосвязь уровней растворимой (80 kDa) и трансмембранной (120 kDa) форм Е-кадгерина в плаценте с задержкой роста плода. Материал и методы. Исследованы плаценты, 18 из которых получены от женщин с синдромом задержки роста плода (основная группа) и 20 – с физиологически протекающей беременностью (группа контроля). Методом вестерн-блоттинга был определен уровень растворимой и зрелой формы Е-кадгерина в плаценте. Методом полимеразной цепной реакции в реальном времени определен уровень экспрессии гена Е-кадгерина. Результаты. Уровень трансмембранной формы Е-кадгерина в группе с задержкой роста плода был снижен в 2,5 раза, а растворимой формы – в 4,8 раза (p<0,05). Соответственно их соотношение составило в группе с задержкой роста плода 1,6 (p<0,05), в контрольной группе – 0,8 (p<0,05). Уровень экспрессии гена Е-кадгерина CDH1 в плацентах группы с задержкой роста плода был снижен в 1,3 раза по сравнению с группой контроля (р>0,05). Заключение. Низкий уровень растворимой формы Е-кадгерина в плацентах приводит к снижению пролиферации и подвижности клеток трофобласта, что может быть причиной формирования плацентарной недостаточности и, как следствие, задержки роста плода.

Задержка роста плода (ЗРП) – актуальная проблема современного акушерства, занимающая одно из ведущих мест, наряду с инфекционными причинами и врожденными аномалиями развития плода, в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, характеризующаяся неспособностью плода достичь своего генетически запрограммированного потенциала роста [1, 2]. Несмотря на развитие и внедрение в клиническую практику методов прогнозирования, профилактики, диагностики и лечения плацентарной недостаточности и ЗРП, частота данной патологии не имеет тенденции к снижению [3]. Согласно современным представлениям, ЗРП оказывает влияние не только на внутриутробное состояние плода, но и на последующее развитие ребенка и во многом определяет уровень его здоровья на протяжении последующей жизни [4].

На территории России в настоящее время данная патология встречается в 5–18% случаев [5]. В 75% случаев до рождения ЗРП остается не выявленной, а данный диагноз ставится ретроспективно у беременных с низким риском его развития. Следует подчеркнуть, что ЗРП любой этиологии всегда сопровождается теми или иными изменениями в плаценте и является несомненным свидетельством наличия плацентарной недостаточности; ЗРП может быть связана с плодовыми, плацентарными и материнскими факторами, однако, в 40% случаев этиология ЗРП неизвестна. По характеру изменений фетометрических параметров выделяют симметричную и асимметричную формы ЗРП, а по сроку формирования – раннюю (26 нед. – 33 нед. 6 дней беременности) и позднюю (34–40 нед.). Известно, что основными регуляторами передачи питательных веществ и кислорода плоду от матери в плаценте являются клетки трофобласта. Последние представляют собой непрерывный специализированный слой эпителиальных клеток, которые покрывают всю поверхность ворсин плаценты и находятся в непосредственном контакте с материнской кровью. Одним из основных белков, участвующих в поддержании эпителиальной клеточной адгезии является трансмембранный белок Е-кадгерин (Е-кад), имеющий молекулярный вес 120 kDa, обеспечивающий целостность эпителиального слоя. Противоположенную функцию выполняет растворимая форма Е-кадгерина (рЕ-кад) с молекулярным весом 80 kDa, образующуюся при деградации молекулы E-кадгерина 120 kДа в результате кальций-зависимого протеолитического процесса [6]. Показано, что в протеолизе E-кад участвуют матриксные металлопротеиназы, трипсин, калликреин 7 и плазмин [7]. Образующаяся усеченная форма Е-кадгерина может функционировать как псевдолиганд, блокирующий нормальное взаимодействие E-кадгеринов, что приводит к снижению межклеточной адгезии [8]. Исследования показывают, что наличие рЕ-кад необходимо для пролиферации эпителиальных клеток. При этом добавление антител против рЕ-кад к культуре клеток эпителия вызывает прекращение деления и запускает дифференцировку [9, 10]. Кроме того, рЕ-кад может взаимодействовать с рецепторами факторов роста, в частности с рецептором эпидермального фактора роста (HER), запуская пролиферативные сигнальные каскады.

Список литературы

1. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Белоцерковцева Л.Д. Синдром задержки роста плода. Патогенез. Диагностика. Лечение. Акушерская тактика. ГЭОТАР-Медиа, 2012; 120.

2. Unterscheider J, Daly S, Geary MP, Kennelly MM, McAuliffe FM, O’Donoghue K, Hunter A, Morrison JJ, Burke G, Dicker P, Tully EC, Malone FD. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Apr; 208(4): 290.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2013.02.007.

3. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. Врачебная тактика. МЕДпресc-информ, 2016; 56.

4. Gardosi J, Madurasinghe V, Williams M, Malik A, Francis A. Maternal and fetal risk factors for stillbirth: population based study. BMJ. 2013 Jan 24; 346: f108. doi: 10.1136/bmj.f108.

5. Ажибеков С.А., Путилова Н.В., Третьякова Т.Б., Пестряева Л.А. Роль генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в формировании плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 11-15.

6. Wheelock MJ, Buck CA, Bechtol KB, Damsky CH. Soluble 80-kd fragment of cell-CAM 120/80 disrupts cell-cell adhesion. J Cell Biochem. 1987 Jul; 34(3): 187-202.

7. Symowicz J, Adley BP, Gleason KJ, Johnson JJ, Ghosh S, Fishman DA, Hudson LG, Stack MS. Engagement of collagen binding integrins promotes matrix metalloproteinase-9-dependent E-cadherin ectodomain shedding in ovarian carcinoma cells. Cancer Res. 2007 Mar 1; 67(5): 2030-9.

8. Masterson J, O’Dea S. Posttranslational truncation of E-cadherin and significance for tumour progression. Cells Tissues Organs. 2007; 185(1-3):175-9.

9. Brouxhon SM, Kyrkanides S, Raja V, Silberfeld A, Teng X, Trochesset D, Cohen J, Ma L. Ectodomain-specific E-cadherin antibody suppresses skin SCC growth and reduces tumor grade: a multitargeted therapy modulating RTKs and the PTEN-p53-MDM2 axis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul; 13(7): 1791-802. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0971. Epub 2014 Apr 18.

10. Brouxhon SM, Kyrkanides S, Teng X, O’Banion MK, Clarke R, Byers S, Ma L. Soluble-E-cadherin activates HER and IAP family members in HER2+ and TNBC human breastcancers. Mol Carcinog. 2014 Nov; 53(11):893-906. doi: 10.1002/mc.22048. Epub 2013 Jun 18.

11. Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л., Зайнетдинова Л.Ф., Канайкина А.Ю. Гистоморфологические особенности плаценты при преэклампсии. Медицинский вестник Башкортостана. 2014; 5(9): 104-17.

12. David JM, Rajasekaran AK. Dishonorable discharge: the oncogenic roles of cleaved E-cadherin fragments. Cancer Res. 2012 Jun 15; 72(12): 2917-23. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3498. Epub 2012 Jun 1.

13. Duzyj CM, Buhimschi IA, Motawea H, Laky CA, Cozzini G, Zhao G, Funai EF, Buhimschi CS. The invasive phenotype of placenta accrete extravillous trophoblasts associates with loss of E-cadherin. Placenta. 2015 Jun; 36(6): 645-51. doi: 10.1016/j.placenta.2015.04.001. Epub 2015 Apr 14.

14. Najy AJ, Day KC, Day ML. The ectodomain shedding of E-cadherin by ADAM15 supports ErbB receptor activation. J Biol Chem. 2008 Jun 27; 283(26): 18393-401. doi: 10.1074/jbc.M801329200. Epub 2008 Apr 22.

Поступила 01.12.2017

Принята в печать 23.12.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Красный Алексей Михайлович, к.б.н., зав. лабораторией цитологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; старший научный сотрудник лаборатории эволюционной биологии развития ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-72. E-mail: alexred@list.ru
Хачатурян Анюта Ашотовна, аспирант ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 845-39-53. E-mail: x.anyt37@mail.ru
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., зав. акушерским отделением ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru. Researcher ID B-2370-2015.
ORCID ID 0000-0001-5087-5946
Хачатрян Зарине Варужановна, аспирант ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (909) 656-24-56. E-mail: z.v.khachatryan@gmail.com
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., зав. 1-м акушерским физиологическим отделением ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 969-50-41.
E-mail: tioutiounnik@mail.ru. Researcher ID B-2364-2015. ORCID ID 0000-0002-5830-5099
Волгина Надежда Евгеньевна, научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-72. E-mail: n_volgina@oparina4.ru
Ганичкина Мария Борисовна, аспирант ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (915) 239-77-43. E-mail: mariaganichkina@yandex.ru
Мантрова Диана Алексеевна, аспирант ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (909) 636-72-59. E-mail: d-mantrova@yandex.ru
Садекова Алсу Амировна, научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-72. E-mail: a_sadekova@oparina4.ru

Для цитирования: Красный А.М., Хачатурян А.А., Кан Н.Е., Хачатрян З.В., Тютюнник В.Л., Волгина Н.Е., Ганичкина М.Б., Мантрова Д.А., Садекова А.А. Роль Е-кадгерина в формировании задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 38-43.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.38-43

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь