Роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.71-8

27.02.2017
433

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России 2ФГБУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России, Москва 3ФГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Цель исследования. Оценка роли адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с избыточной массой тела. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 106 пациенток с индексом массы тела (ИМТ) ≥23 кг/м2 и 41 пациентка с ИМТ <23 кг>A, LEPR: 818(853) A>G (Gln223Arg) и LEPR: 476 (511) A>G (Lys109Arg)), проводили с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первичной конечной точкой было ОШкор наступления клинической беременности и живорождения в зависимости от ИМТ пациенток. Результаты. У пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 отмечалось статистически значимо меньшее число клинических беременностей (ОШкор=3,1 (95% ДИ 1,4; 6,6)) и живорождений (ОШкор=2,8 (95% ДИ=1,2; 6,4)) по сравнению с пациентками с ИМТ <23 кг>G был ассоциирован с более низким уровнем лептина и высоким уровнем адипонектина, а также с большей вероятностью живорождения в программах ВРТ. Заключение. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G играет защитную роль в обмене адипокинов и ассоциирован с позитивными исходами программ ВРТ. При наличии данного генотипа вероятность живорождения повышается в 2 раза на фоне снижения ИМТ и уровня лептина.

Ожирение является важной проблемой здравоохранения. Оно широко распространено в различных популяциях людей, в том числе среди женщин репродуктивного возраста [1]. Доказано, что пациентки с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2 чаще страдают репродуктивными нарушениями, имеют меньше шансов наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и более высокий риск различных осложнений беременности по сравнению с женщинами с ИМТ

Лептин и адипонектин – это пептидные гормоны, синтезируемыми жировой тканью, основными функциями которых является регуляция энергетического обмена. В последнее время появились данные о роли адипокинов не только в развитии ожирения и поддержании энергетического гомеостаза, но и в регуляции репродуктивных функций человека [12–19].

Уровень лептина в крови у женщин с высоким (>25 кг/м2) ИМТ повышен, а адипонектина – понижен, что приводит к дисрегуляции половых гормонов, нарушению фолликуло-/оогенеза и раннего эмбриогенеза. Доказано, что лептин может регулировать овуляцию, стимулируя протеолиз и высвобождение содержимого фолликулов [12–15]. Также существуют данные о плейотропном влиянии лептина на репродукцию. Так, усиление экспрессии лептина в плаценте усиливает пролиферацию и дифференцировку трофобластных клеток [16].

Описаны полиморфизмы гена лептина (LEP) и его рецепторов (LEPR), кодирующих уровень и активность адипокинов у человека [20, 21], которые приводят к ожирению [22, 23], нарушению гонадотропной функции гипофиза [24], гестационному сахарному диабету [25], самопроизвольным выкидышам [25], преэклампсии [26] и другим нарушениям репродуктивной функции.

Цель исследования: оценить роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ ВРТ у пациенток с избыточной массой тела.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование были включены 147 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, нормальным кариотипом, ИМТ ≥18,0 кг/м2, отсутствием противопоказаний к проведению ВРТ и подписанным информированным согласием на участие в исследовании. Критерием исключения было наличие патоспермии у супруга, а также развитие осложнений, требующих отмены переноса эмбрионов в изучаемом цикле.

Перед включением в протокол ЭКО все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), противопоказаниях и показаниях к их применению» [27].

Стимуляция функции яичников проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) или комбинированного препарата рФСГ и лютеинизирующего гормона и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ). Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовались человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в дозе 7500–10 000 МЕ, а при риске развития синдрома гиперстимуляции яичников – агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ. Трансвагинальную пункцию яичников (ТВП) осуществляли через 36 часов после введения триггера овуляции. Перенос эмбрионов в полость матки производили на 5-е сутки культивирования. В полость матки переносили один эмбрион лучшего качества. Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у всех пациенток проводилась по стандартному протоколу с назначением натурального микронизированного прогестерона интравагинально в дозе 600 мг в сутки после ТВП. Если в качестве триггера овуляции был использован а-ГнРГ, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ, для поддержки лютеиновой фазы назначали эстрадиола валерат в дозе 6 мг в сутки. При наличии подъема уровня сывороточного ЧХГ через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки регистрировали биохимическую беременность, а при визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса – клиническую беременность.

Определение уровня адипок...

25>

Список литературы

1. World Health Organization. Preventing and managing the global epidemic. Report of the World Health Organization on obesity. Geneva: World Health Organization; 1997.

2. Fedorcsák P., Storeng R., Dale P.O., Tanbo T., Abyholm T. Obesity is associated with early pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79(1): 43-8.

3. Parihar M. Obesity and infertility. Rev. Gynaecol. Pract. 2003; 3(3): 120-6.

4. Raatikainen K., Heiskanen N., Heinonen S. Transition from overweight to obesity worsens pregnancy outcome in a BMI dependant manner. Obesity (Silver Spring). 2006; 14(1): 165-71.

5. Maheshwari A., Stofberg L., Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology - a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2007;13(5): 433-44.

6. Brewer C.J., Balen A.H. The adverse effects of obesity on conception and implantation. Reproduction. 2010; 140(3): 347-64.

7. Luke B., Brown M.B., Stern J.E., Missmer S.A., Fujimoto V.Y., Leach R. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum. Reprod. 2011; 26(1): 245-52.

8. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R., Moley K.H. Obesity and reproductive functions. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012; 39(4):479-93.

9. Kumbak B., Oral E., Bukulmez O. Female obesity and assisted reproductive technologies. Semin. Reprod. Med. 2012; 30(6): 507-16.

10. Dağ Z.Ö., Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2015; 16(2): 111-7.

11. Hassan M.A., Killick S.R. Negative lifestyle is associated with a significant reduction in fecundity. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 384-92.

12. Ghizzoni L., Barreca A., Mastorakos G., Furlini M., Vottero A., Ferrari B. et al. Leptin inhibits steroid biosynthesis by human granulose-lutein cells. Horm. Metab. Res. 2001; 33(6): 323-6.

13. Mircea C.N., Lujan M.E., Pierson R.A. Metabolic fuel and clinical implications for female reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2007; 29(11):887-902.

14. Tong Q., Xu Y. Central leptin regulation of obesity and fertility. Curr. Obes. Rep. 2012; 1(4): 236-44.

15. Gil-Campos M., Cañete R.R., Gil A. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity. Clin. Nutr. 2004; 23(5): 963-74.

16. Gambino Y.P., Maymό J.L., Pérez Peréz A., Calvoa J.C., Sánchez-Margalet V., Varone C.L. Elsevier Trophoblast Research Award Lecture: Molecular mechanisms underlying estrogen functions in trophoblastics cells – focus on leptin expression. Placenta. 2012; 33(Suppl.): S63-70.

17. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: a review. Fertil. Steril. 2002; 77(3): 433-44.

18. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev. 2005; 26(3): 439-51.

19. Lee B., Shao J. Adiponectin and energy homeostasis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014; 15(2): 149-56.

20. Hoffstedt J., Eriksson P., Mottagui-Tabar S., Arner P. A polymorphism in the leptin promoter region (-2548 G/A) influences gene expression and adipose tissue secretion of leptin. Horm. Metab. Res. 2002;34(7): 355-9.

21. Ukkola O., Tremblay A., Després J.P., Chagnon Y.C., Campfield L.A., Bouchard C. Leptin receptor Gln223Arg variant is associated with a cluster of metabolic abnormalities in response to long-term overfeeding. J. Intern. Med. 2000; 248(5): 435-9.

22. Nieters A., Becker N., Linseisen J. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort. Eur. J. Nutr. 2002; 41(5): 210-21.

23. Mammès O., Betoulle D., Aubert R., Herbeth B., Siest G., Fumeron F. Association of the G-2548A polymorphism in the 5’ region of the LEP gene with overweight. Ann. Hum. Genet. 2000; 64(Pt 5): 391-4.

24. Beate K., Joseph N., Nicolas de R., Wolfram K. Genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism: role of GnRH receptor and other genes. Int. J. Endocrinol. 2012; 2012: 147893.

25. Vaskú J.A., Vaskú A., Dostálová Z., Bienert P. Association of leptin genetic polymorphism -2548 G/A with gestational diabetes mellitus. Genes Nutr. 2006; 1(2): 117-23.

26. Rigó J., Szendei G., Rosta K., Fekete A., Bögi K., Molvarec A. et al. Leptin receptor gene polymorphisms in severely pre-eclamptic women. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22(9): 521-5.

27. Приказ МЗ РФ №107н от 30 августа 2012 г. „О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению” (с изменениями и дополнениями).

28. Горшинова В.К., Десяткова Н.В., Беляева Н.А., Смольникова В.Ю., Калинина Е.А. Влияние ожирения на исходы лечения в программе ЭКО, ретроспективное исследование за 2013 г. Акушерство и гинекология. 2015; 6: 79-83.

29. Передереева Е.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции. Злокачественные опухоли. 2012; 2(1): 35-9.

30. Парфенова Н.С., Танявский Д.А. Адипонектин: благоприятное воздействие на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения. Артериальная гипертензия. 2013; 19(1): 84-96.

Поступила 01.11.2016

Принята в печать 11.11.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., руководитель службы научно-организационного обеспечения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Высоких Михаил Юрьевич, к.б.н., зав. лабораторией митохондриальной медицины, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: m_vysokikh@oparina4.ru
Десяткова Нина Владимировна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: nineks@mail.ru
Суханова Юлия Алексеевна, м.н.с. лаборатории митохондриальной медицины ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: suhanova_julia@hotmail.com
Долгушин Олег Анатольевич, к.м.н., зав. 18-го кардиологического отделения кардиологического центра ФГБУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России. Адрес: 143421, Россия, Московская обл., Красногорский р-н, п/о Архангельское, пос. Новый.
E-mail: dolgushin70@mail.ru
Пархоменко Алена Александровна, студентка 6-го курса факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.
Адрес: 119192, Россия, Москва, ул. Ломоносовский проспект, д. 31, к. 5. E-mail: parmik243542@yandex.ru

Для цитирования: Долгушина Н.В., Десяткова Н.В., Донников А.Е., Высоких М.Ю., Суханова Ю.А., Долгушин О.А., Пархоменко А.А. Роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 71-8.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.71-8

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь