Роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела

Цель исследования. Оценка роли адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с избыточной массой тела. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 106 пациенток с индексом массы тела (ИМТ) ≥23 кг/м2 и 41 пациентка с ИМТ <23 кг/м2. Определение уровня лептина и адипонектина в плазме крови проводили на мультиплексном анализаторе Luminex 200. Анализ полиморфизма генов, регулирующих уровень адипокинов (LEP: -2548 (2453) G>A, LEPR: 818(853) A>G (Gln223Arg) и LEPR: 476 (511) A>G (Lys109Arg)), проводили с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первичной конечной точкой было ОШкор наступления клинической беременности и живорождения в зависимости от ИМТ пациенток. Результаты. У пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 отмечалось статистически значимо меньшее число клинических беременностей (ОШкор=3,1 (95% ДИ 1,4; 6,6)) и живорождений (ОШкор=2,8 (95% ДИ=1,2; 6,4)) по сравнению с пациентками с ИМТ <23 кг/м2. При ИМТ ≥23 кг/м2 наблюдалось значимо более высокое содержание в крови лептина (21,9±10,5 нг/мл vs. 7,1±5,6 нг/мл) на фоне снижения уровня адипонектина (9,7±5,3 мкг/мл vs. 14,3±6,6 мкг/мл). Также уровень лептина был выше у пациенток, у которых в ходе проведения ЭКО беременность не наступила. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G был ассоциирован с более низким уровнем лептина и высоким уровнем адипонектина, а также с большей вероятностью живорождения в программах ВРТ. Заключение. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G играет защитную роль в обмене адипокинов и ассоциирован с позитивными исходами программ ВРТ. При наличии данного генотипа вероятность живорождения повышается в 2 раза на фоне снижения ИМТ и уровня лептина.

Ожирение является важной проблемой здравоохранения. Оно широко распространено в различных популяциях людей, в том числе среди женщин репродуктивного возраста [1]. Доказано, что пациентки с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2 чаще страдают репродуктивными нарушениями, имеют меньше шансов наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и более высокий риск различных осложнений беременности по сравнению с женщинами с ИМТ <25 2="">

Лептин и адипонектин – это пептидные гормоны, синтезируемыми жировой тканью, основными функциями которых является регуляция энергетического обмена. В последнее время появились данные о роли адипокинов не только в развитии ожирения и поддержании энергетического гомеостаза, но и в регуляции репродуктивных функций человека [12–19].

Уровень лептина в крови у женщин с высоким (>25 кг/м2) ИМТ повышен, а адипонектина – понижен, что приводит к дисрегуляции половых гормонов, нарушению фолликуло-/оогенеза и раннего эмбриогенеза. Доказано, что лептин может регулировать овуляцию, стимулируя протеолиз и высвобождение содержимого фолликулов [12–15]. Также существуют данные о плейотропном влиянии лептина на репродукцию. Так, усиление экспрессии лептина в плаценте усиливает пролиферацию и дифференцировку трофобластных клеток [16].

Описаны полиморфизмы гена лептина (LEP) и его рецепторов (LEPR), кодирующих уровень и активность адипокинов у человека [20, 21], которые приводят к ожирению [22, 23], нарушению гонадотропной функции гипофиза [24], гестационному сахарному диабету [25], самопроизвольным выкидышам [25], преэклампсии [26] и другим нарушениям репродуктивной функции.

Цель исследования: оценить роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ ВРТ у пациенток с избыточной массой тела.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование были включены 147 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, нормальным кариотипом, ИМТ ≥18,0 кг/м2, отсутствием противопоказаний к проведению ВРТ и подписанным информированным согласием на участие в исследовании. Критерием исключения было наличие патоспермии у супруга, а также развитие осложнений, требующих отмены переноса эмбрионов в изучаемом цикле.

Перед включением в протокол ЭКО все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), противопоказаниях и показаниях к их применению» [27].

Стимуляция функции яичников проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) или комбинированного препарата рФСГ и лютеинизирующего гормона и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ). Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовались человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в дозе 7500–10 000 МЕ, а при риске развития синдрома гиперстимуляции яичников – агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ. Трансвагинальную пункцию яичников (ТВП) осуществляли через 36 часов после введения триггера овуляции. Перенос эмбрионов в полость матки производили на 5-е сутки культивирования. В полость матки переносили один эмбрион лучшего качества. Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у всех пациенток проводилась по стандартному протоколу с назначением натурального микронизированного прогестерона интравагинально в дозе 600 мг в сутки после ТВП. Если в качестве триггера овуляции был использован а-ГнРГ, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ, для поддержки лютеиновой фазы назначали эстрадиола валерат в дозе 6 мг в сутки. При наличии подъема уровня сывороточного ЧХГ через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки регистрировали биохимическую беременность, а при визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса – клиническую беременность.

Определение уровня адипок...

25>

Долгушина Н.В., Десяткова Н.В., Донников А.Е., Высоких М.Ю., Суханова Ю.А., Долгушин О.А., Пархоменко А.А.