Фарматека №17 (290) / 2014
Роль афлиберцепта в лечении метастатического колоректального рака
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Афлиберцепт – один из последних таргетных препаратов, доказавших эффективность в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Препарат зарегистрирован для второй линии лечения в комбинации со схемой FOLFIRI после применения оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии. В обзоре представлены общие сведения об опухолевом ангиогенезе, механизме действия афлиберцепта, результатах применения антиангиогенной терапии в первой и второй линиях лекарственного лечения диссеминированного колоректального рака.
Опухолевый ангиогенез развивается за счет нескольких механизмов. Наиболее изучены рецепторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лиганды (VEGF – vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста). Среди рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Лиганды VEGF представлены группой структурно близких молекул VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF (placental growth factor) [1]. Наиболее мощным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGR-A, также называемый просто VEGF. Несмотря на меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению со сродством VEGF и VEGFR-1, именно рецептор VEGFR-2 отвечает за наиболее мощный ангиогенный сигнал [2]. Стимуляция VEGFR приводит к активации нескольких внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации, и PI3K (phosphatidy-linositol 3'-kinase) – Akt, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток.
В сложный механизм неоангиогенеза также вовлечены рецепторы tie-2 и Notch. Рецепторы tie-2 отвечают за стабилизацию и созревание новых капилляров и экспрессируются на эндотелиальных клетках. Рецепторы tie-2 работают совместно с рецепторами VEGFR. Главными лигандами tie-2 являются ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2. Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а ангиопоэтин-2 – как антагонист. Рецепторы Notch представлены группой notch-1, notch-2, notch-3, notch-4. Они стимулируются трансмембранными лигандами соседних клеток групп jagged и DLL (deltalike ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. Экспрессия DLL4 имеет сложную регуляцию: VEGF приводит к повышению уровня DLL4, в свою очередь DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез.
В опухолевом ангиогенезе также принимают участие клетки, циркулирующие в кровотоке. В частности, популяции CD45+-гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, tie-2. Кроме гемопоэтических CD45- негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом.
Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад [3]. Первым антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак [4]. На сегодняшний день уже три антиангиогенных препарата – бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб – доказали эффективность в лечении диссеминированного колоректального рака (дКРР).
Афлиберцепт – гибридный рекомбинантный белок, состоящий из экстрацеллюлярных доменов VEGFR1, VEGFR2 и Fc фрагмента человеческого IgG1. В результате афлиберцепт связывает лиганды VEGF-A и VEGF-B.
В предклинических исследованиях было показано, что афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Афли...
