Роль алпелисиба в лечении PIK3CA – мутированного рака молочной железы

Гормонозависимый (ER/PR-позитивный), отрицательный по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HR+/ HER2-негативный) рак молочной железы (РМЖ) составляет более 70% всех случаев РМЖ. Достигнут значительный прогресс в лечении HR+/HER2-негативного метастатического рака молочной железы (мРМЖ), в частности, разработаны более адапти- рованные и целенаправленные методы лечения. За последнее время более глубокое понимание роли сигнального пути PI3K/ AKT/mTOR при РМЖ привело к разработке ингибитора PI3K, который доказал свою эффективность при лечении HR+/HER2- негативного мРМЖ. Изучена роль патогенетического пути PI3K/AKT/mTOR при РМЖ и методы лечения, направленные на ингиби- рование PI3K. Завершена разработка ингибитора PI3K алпелисиба, показаний к его применению при HR+/HER2-отрицательном мРМЖ, обсуждается безопасность и переносимость, а также будущее направление этой терапии в лечении РМЖ.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин в большинстве стран мира. В России ежегодно регистрируется более 75 тыс. новых случаев РМЖ. С 2000 г. абсолютное число новых случаев РМЖ возросло к 2019 г. на 64,8% [1, 2].

Метастатический РМЖ (мРМЖ) неизлечим, однако современные лечебные подходы позволяют получать длительную клиническую ремиссию. Сложившийся арсенал протвоопухолевых средств, активных в отношении РМЖ, включающих антрациклины, таксаны, производные платины, антиметаболиты, анти-HER2-препараты (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб), антиэстрогены, ингибиторы ароматазы [ИА], постоянно пополняется. В практику входят новые перспективные препараты, такие какалпелисиб, иксабепилон, эрибулин, трастузумаб-эмтанзин (T-DM1), эверолимус. Сложившееся клиническое представление о различиях в клиническом течении опухолевого процесса и ответа на лечение получило объяснение на основе молекулярно-генетических исследований, характеризующих подтипы РМЖ по профилю экспрессии генов [3, 4]. Гормональные ER-рецепторположительные, HER2-отрицательные заболевания составляют более 70% случаев РМЖ [5, 6]. Для пациентов с ER-положительным, HER2отрицательным распространенным РМЖ лечение первой линии, рекомендованное экспертными руководствами, включает эндокринную терапию плюс ингибитор циклинзависимых киназ 4/6(CDK4/6) [7, 8]. Резистентность к эндокринной терапии остается распространенным явлением и может быть результатом гиперактивированной передачи сигналов пути PI3K, которая может возникать в результате мутаций в PIK3CA [9]. PIK3CA кодирует альфа-изоформу PI3K (p110α), и мутации в этом гене наблюдались примерно в 40% гормон-рецептор-позитивных, HER2-негативных распространенных формах РМЖ [5, 10, 11]. Пациентки с PIK3CA-мутированным гормональным рецептор-положительным, HER2отрицательным (ER+/HER2-) распространенным мРМЖ имеют худший прогноз, чем пациентки с заболеванием «дикого типа» [8]. Таким образом, существует потребность в терапии, направленной на устранение последствий мутации PIK3CA и обеспечение оптимального лечения после прогрессирования на фоне эндокринной терапии в сочетании с ингибитором CDK4/6.

Частота мутации PIK3CA при HR+ РМЖ составляет 32–40% [12, 13]. Ингибирование PI3K алпелисибом вызывает усиление транскрипции рецептора эстрогена в клетках РМЖ [14]. Таким образом, изученная стратегия представляет собой комбинацию ингибитора PI3K с гормональной терапией при HR+ РМЖ с мутацией PIK3CA для достижения более устойчивого терапевтического ответа по сравнению с одной эндокринной терапией [15].

Клинические испытания алпелисиба

Алпелисиб – пероральный, биодоступный, α-селективный ингибитор и деструктор PI3K, который продемонстрировал эффективность и управляемый профиль безопасности в комбинации с фулвестрантом в исследовании SOLAR-1 III фазы у пациентов с PIK3CA-мутированным заболеванием, которое прогрессировало во время или после предшествующей терапии ИА [5, 16, 17]. SOLAR-1 был ориентирован на популяцию пациенток с эндокринной резистентностью, включая тех, у кого рецидив заболевания возник во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии. Включение в исследование завершилось до внедрения лечения на основе ингибиторов CDK4/6 в качестве стандарта лечения в условиях первой линии, хотя у небольшой части пациентов с мутацией PIK3CA в SOLAR-1, ранее получавших ингибиторы CDK4/6 (n=20, 5,9%), выживаемость без прогрессирования заболевания была выше в группе алпелисиба+фулвестрант (n=9), чем в группе плацебо+фулвестрант (n=11; отношение рисков [ОР]=0,48, 95% ДИ: 0,17–1,36) [5, 18].

Механизмы резистентности и усиленного ответа на алпелисиб

Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам PI3K. Эффект изоформ-специфических ингибиторов PI3K, таких как алпелисиб, можно обойти, активируя другие изоформы и тем самым способствуя передаче сигналов по сигнальному пути PI3K/AKT/mTOR [19]. Дополнительные механизмы включают активацию нижестоящих компонентов пути, таких как AKT или mTOR [19].

Также было показано, что потеря PTEN служит причиной резистентности к ингибиторам PI3K. В одном исследовании проанализирована циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) и опухолевая ткань пациентов с HR+/ HER2-негативным мРМЖ, которые участвовали в исследовании I/II фазы алпелисиба в комбинации с ИА [20]. Авторы стремились определить механизмы резистентности, которые могли бы объяснить: почему у части пациентов не было клинической пользы от алпелисиба и заболевание быстро прогрессировало после начала лечения? Клиническая польза наблюдалась только у пациентов с мутацией PIK3CA. Затем цДНК использовали для выявления мутаций PTEN у 25% пациенток. У т...

Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Гиголаева Л.П., Табагуа Т.Т., Казанцева М.Д., Тергоева А.П., Ульрих Д.Г., Червяк М.В., Клименко В.В., Амиров Н.С., Жильцова Е.К., Семиглазов В.В.