Роль ангиогенеза в патогенезе эндометриоза

В статье освещены современные представления о патогенетических механизмах возникновения эндометриоза. Описаны роль ангиогенеза в развитии эндометриоза, основные механизмы формирования сосудистого русла, факторы, влияющие на процесс ангиогенеза при эндометриозе (сосудистые эндотелиальные факторы роста, цитокины, трансформирующий фактор роста β, Smads). Представлены данные о воздействии агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) на процессы роста тканей посредством нескольких механизмов, среди которых — регуляция ангиогенеза. Совокупность полученных данных служит доказательством того, что агонисты ГнРГ оказывают прямое воздействие на эндометриоидную ткань, моделируя экспрессию различных ростовых факторов, вовлеченных в процесс ангиогенеза.

Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и характеризуется разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами слизистой оболочки матки. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место. Этиология и патогенез заболевания изучены недостаточно и привлекают внимание многих исследователей.

Согласно разным теориям происхождения эндометриоза, фрагменты эндометрия оказываются
за пределами обычной локализации путем ретроградного заноса во время менструации, перемещения по сосудам или метаплазии целомического эпителия. Имплантация и функционирование
эндометриоидных гетеротопий возможны только при повышенной способности клеток к адгезии
и выживаемости, а также при снижении защитных свойств тканей, подвергающихся агрессии,
что в итоге создает благоприятные условия для развития имплантов. В частности, для выживания эндометриальных клеток необходимо возникновение и поддержание интенсивного кровоснабжения как внутри, так и за пределами эктопической ткани, причем стимуляция образования сосудов должна происходить либо в самих имплантах, либо в непосредственной близости от них, и этому процессу при эндометриозе способствует среда брюшной полости. Формирование новых сосудов – необходимая составляющая всех пролиферативных заболеваний репродуктивной системы, к которым относится и эндометриоз.

Известно два основных процесса формирования сосудов: васкулогенез и ангиогенез. Васкулогенез обеспечивает дифференциацию эндотелиальных клеток из мезодермы и их объединение в полый сосуд. Ангиогенез осуществляет пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток из уже существующих сосудов и приводит к «проращиванию» или ремоделированию новых сосудов в заданной области. Тонко регулируемый процесс ангиогенеза в репродуктивной системе женщины важен для происходящих в ней физиологических процессов, таких как созревание фолликула, выбор доминантного фолликула, нормальная секреция жёлтого тела, рост и циклические изменения эндометрия.

При эндометриозе фрагментам эндометрия для выживания необходимо формирование распространённого кровотока как внутри, так и вокруг тканей, окружающих его. Формирование подобного кровотока происходит путем ангиогенеза.

В эндометрии секреторной фазы цикла у больных с перитонеальной формой эндометриоза плотность микрососудов и пролиферативная плотность микрососудов превышают аналогичные показатели у здоровых женщин, что отражает повышение ангиогенеза. При лапароскопии эктопических эндометриоидных очагов отмечается их выраженная васкуляризация.

Ангиогенез регулируют две основные группы факторов: семейство сосудистых эндотелиальных факторов роста (СЭФР) и семейство ангиопоэтинов (ингибиторов ангиогенеза, взаимодействующих с эндотелиальными рецепторами). В семействе СЭФР идентифицировано шесть цитокинов, которые продуцируются клетками эндометрия, вероятно интраваскулярными нейтрофилами, и взаимодействуют с тремя различными рецепторами. Синтез СЭФР повышается под действием эстрогенов. В эндометрии иммуногистохимическим методом мРНК СЭФР идентифицирована в клетках железистого эпителия
и строме как в пролиферативную, так и в секреторную фазу менструального цикла, наибольший уровень экспрессии отмечается в субэпителиальном капиллярном сплетении в пролиферативную фазу.

СЭФР участвует в непрерывной физиологической трансформации эндометрия [13]. Известно
также, что СЭФР-С участвует в процессах лимфоангиогенеза и образования новой формации
лимфатических клеток [29, 33]. В исследованиях in vitro определены такие физиологические
функции СЭФР, как пролиферация, миграция и фенестрация эпителиальных клеток в процессе ангиогенеза [6].

Семейство ангиогенных молекул СЭФР участвует как в процессах физиологического ангиогенеза, так и в процессах развития патологических состояний, характеризующихся чрезмерно активным ангиогенезом [18], модулируя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, обеспечивая формирование сосудистого компонента опухолей и эндометриоидных гетеротопий, обусловливая их активный рост. СЭФР-А – сильный митоген и стимулятор миграции эндотелиальных клеток, обнаруживается и при физиологических, и при патологических процессах. В нескольких исследованиях было показано, что СЭФР не только индуцирует ангиогенез, но также является фактором, обеспечивающим выживание клеток опухоли и эндотелия, защищая их от апоптоза [17].

Многочисленные данные подтверждают, что СЭФР вовлечен в патогенез эндометриоза и поддержание жизни эндометриоидных гетеротопий [22]. У пациенток с эндометриозом уровни СЭФР
повышены в периферической крови, перитонеальной жидкости и ткани эутопического и гетеротопического эндометрия [4]. Выраженная экспрессия СЭФР наблюдается в макрофагах перитонеальной жидкости и эктопического эндометрия при относительно слабой экспрессии в клетках железистого эпителия. Содержание СЭФР-R в перитонеальной жидкости в 12 раз превышает контрольные значения [4]. Отличия экспрессии СЭФР в клетках нормального и эктопического
эндометрия свидет...

Кузнецова И.В.