Роль антагонистов кальция в нефропротекции: сложные вопросы, доказанные аспекты и перспективные исследования

По-видимому, первым из клиницистов, кто заметил связь между уровнем кальция в крови и состоянием гемодинамики пациента был Sydney Ringer, описавший снижение сократительной способности миокарда при дефиците кальция. S. Ringer в 1882—1885 гг. установил, что перфузия сердца лягушки раствором, содержащим 6,5 г NaCl, 0,42 г KCl и 0,25 г CaCl2, позволяет сохранять спонтанные сокращения сердца. Через 87 лет после опубликования работы S. Ringer в 1986 г. Albrecht Fleckenstein описал новую группу препаратов, оказывающих отрицательный инотропный эффект наряду с вазодилатирующим влиянием на коронарные сосуды, и назвал их «антагонисты кальция». Парадокс, но первый антагонист кальция — верапамил, был синтезирован раньше — в 1959 г. (F. Dengel), а его клиническое применение началось в 1963 г., когда препарат стал использоваться для лечения больных стенокардией. Дигидропиридиновые антагонисты кальция созданы в 70-х гг. XX века.

С 80-х гг. они разрешены для лечения больных артериальной гипертонией (АГ), и примерно с этого же времени началось изучение нефропротективного влияния препаратов этой группы.

Накопленные данные противоречивы и нуждаются в углубленном анализе.

Термин «нефропротекция» широко используется в повседневной практике и, к сожалению, в профессиональном сознании терапевта ассоциирован с неоправданно завышенными ожиданиями. Необходимо констатировать, что нефропротекция как стратегия лечения эффективна только в ряде случаев: при диабетической нефропатии (ДН), нефросклерозе, гипертонической болезни, ожирении, метаболическом синдроме, мезангиопролиферативном нефрите (IgA-нефропатии), мембранозном нефрите [1, 2]. В повседневной практике успех нефропротекции определяется исходным уровнем белка в моче (более 0,5 г/л), контролируемой АГ, уровнем креатинина в крови, не превышающим 300 мкмоль/л, и отсутствием тенденции к быстрому его увеличению (удвоению) [3, 4]. Следует признать неэффективность нефропротекции при диффузных заболеваниях почек высокой активности (первичные и вторичные быстропрогрессирующие нефриты) и остром лекарственном тубулоинтерстициальном нефрите.

Нефропротективная стратегия направлена на подавление протеинурического ремоделирования тубулоинтерстициальной ткани с прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом и замедление ремоделирования эндотелия почечных сосудов (фокальный гломерулосклероз) [5, 6]. Следовательно, критериями успешности нефропротекции будут степень коррекции протеинурии и степень контроля уровня артериального давления (АД). Снижение протеинурии — независимый предиктор стабилизации функции почек и ремиссии хронического нефрита. Известно, что наиболее выраженный антипротеинурический эффект характерен для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АТII) — АРА, а у больных нефросклерозом отмечена прямая зависимость между степенью снижения протеинурии и риском развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и смерти от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [7]. Коррекция АГ во II—IV стадиях хронической болезни почек — ХБП (нормализация АД) снижает общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту развития ТСПН. Корреляция нефропротективного эффекта с гипотензивным обнаружена при нефропатиях, протекающих с гиперфильтрацией, ДН и метаболическом синдроме.

При нормализации АД у больных ДН риск развития ТСПН снижается в 3—5 раз. Коррекция АГ тормозит скорость прогрессирования ХБП и исхода в ТСПН только в случаях снижения протеинурии [8—10].

Медикаментозные принципы нефропротекции заключаются в отказе от принципа монотерапии и переходе к принципу комбинированной нефропротекции, предполагающей одновременное влияние на разные механизмы прогрессирования ХБП. Такой принцип позволяет добиться нефропротекции быстрее и с большей безопасностью, так как используются более низкие дозы препаратов [7]. В этом аспекте роль антагонистов кальция может быть уникальна. Современные аспекты применения антагонистов кальция с целью нефропротекции основаны на глубоком изучении физиологии, структуры и органной локализации в клеточных мембранах каналов кальция различных типов.

Структура каналов кальция. Константы нормальной физиологии предопределяют превалирование внеклеточной концентрации над внутриклеточной концентрацией ионов кальция. Так, внутриклеточная концентрация составляет 100 нмоль, а внеклеточная – 1,25 ммоль, т.е. они различаются примерно в 12 000 раз. Различие в концентрации обусловлено низкой проницаемостью мембраны для ионов кальция; высокой активностью кальций-АТФазы, гарантирующей высокий уровень выделения кальция из клетки.

Эти основополагающие данные представлены еще в 1993 г. M.J. Berridge в журнале Nature [11]. Примерно в то же время (конец 80-х — начало 90-х гг. XX века) завершено описание структур, ответственных за транспорт ионов кальция в цитоплазме — кальциевых каналов, расположенных в мембранах клеток и эндоплазматической сети [12].

Состояние каналов является решающим фактором в подде...

Арутюнов А.Г., Арутюнов Г.П.