Акушерство и Гинекология №3 / 2016
Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия
Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе о роли антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) в реализации привычного выкидыша, преждевременных родов, задержки роста плода, преэклампсии.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, представленных в Pubmed по данной теме и опубликованных за последние 15 лет.
Результаты. В данной обзорной статье изложены современные представления о вкладе HLA системы супругов (иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток (KIR), антигенов HLA-C, HLA совместимости, анти-HLA антител) в реализацию привычного выкидыша и других акушерских осложнений (преждевременные роды, задержка роста плода, преэклампсия), ассоциированных с неполноценной плацентацией.
Заключение. Для понимания роли системы HLA при успешной беременности и ее осложнениях необходимы дальнейшие исследования, включая изучение ассоциаций между привычным выкидышем и специфическими материнскими аллелями, совпадений по аллелям HLA в супружеских парах, а также анализ генетических полиморфизмов и молекулярного взаимодействия между KIR-рецепторами и молекулами HLA-C.
Привычный выкидыш (ПВ) – самопроизвольное прерывание 2 и более беременностей в сроках до 22 недель, встречающееся у 3–5% супружеских пар [1–3]. Известно, что риск последующего прерывания беременности увеличивается пропорционально количеству предыдущих выкидышей [1–7]. Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Самопроизвольный выкидыш часто является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно [7–9]. Причина самопроизвольного выкидыша может быть связана с генетическими, анатомическими факторами, нарушениями в эндокринной, иммунной системах и системе свертывания крови женщины [2, 3, 7, 10–12]. Широко распространено представление о том, что ПВ неясной этиологии имеет аллоиммунную природу, хотя доказательства этой гипотезы немногочисленны [4–6]. Во многих исследованиях изучали возможную роль главного комплекса гистосовместимости (HLA) в ПВ неясного генеза [1–6].
Система HLA – большой регион генома, играющий ключевую роль в реализации иммунного ответа [7, 8].
Система HLA была открыта более 60 лет назад. Работы, посвященные изучению роли антигенов HLA в процессе вынашивания беременности, проводились начиная с 70-х годов прошлого столетия, однако интерес к этому этиологическому фактору позднее снизился из-за полученных противоречивых данных. В настоящее время все чаще стали появляться новые исследования, посвященные возможной роли системы HLA в ПВ неясного генеза [1, 3, 5, 12–19].
Существует два основных класса молекул системы HLA – I класс и II класс. Молекулы HLA I класса содержатся на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и ворсинчатого трофобласта, и представлены тремя подклассами, так называемые классические антигены – HLA-A, HLA-B, HLA-C. Большое внимание в репродукции человека уделяется неклассическим молекулам I класса – HLA-E, HLA-F, HLA-G. Наиболее изученной на данный момент является неклассическая молекула HLA-G. Физиологическая функция данной молекулы заключается в развитии толерантности организма матери по отношению к плоду. Реализация данного механизма осуществляется путем блокировки естественных киллеров (NK-клеток) через KIR-рецепторы.
Молекулы HLA II класса представлены следующими основными подклассами: DR, DQ, DP. По данным авторов многочисленных работ установлено, что имеется ассоциация HLA-антигенов со многими заболеваниями, особенно обусловленными иммунными взаимодействиями.
Известно, что NK-клетки играют важную роль в механизмах аллораспознавания при беременности [2, 14]. На ранних сроках беременности NK-клетки образуют плотный инфильтрат вокруг клеток трофобласта, но начиная с середины беременности прогрессивно исчезают и в конце беременности полностью отсутствуют [2, 6, 20, 21].
Пребывая в тесном контакте с клетками инвазивного трофобласта, NK-клетки накапливаются непосредственно в зоне имплантации [1, 2, 22, 23] и экспрессируют множество рецепторов. Одной из важных групп рецепторов NK-клеток являются иммуноглобулин-подобные рецепторы киллерных клеток (KIR) [2, 14].
Рецепторы KIR – это гликопротеиды, которые классифицируют на основании их структуры и функции. Каждая молекула KIR состоит из двух или трех внеклеточных иммуноглобулин подобных доменов (молекул 2D и 3D соответственно), трансмембранного участка и короткого (S) или длинного (L) внутриклеточного хвоста. В зависимости от наличия определенных вариантов генов выделяют две группы гаплотипов: А и В. Гаплотип А содержит 6 локусов, кодирующих ингибирующие рецепторы 2DL1, 2DL3, 2DL4, 3DL1, 3DL2, 3DL3 и один активирующий рецептор 2DS4. Гаплотип В представлен более вариабельными подтипами, различающимися друг от друга, главным образом, комбинациями активирующих р...
