Роль аутоантител к β1-адренорецептору при сердечно-сосудистых заболеваниях

Согласно современным представлениям, аутоантитела к β1-адренорецептору могут быть вовлечены в патогенез различных сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее изучены аутоантитела к β1-адренорецептору у пациентов с болезнью Чагаса, дилатационной кардиомиопатией, а также при нарушениях ритма сердца. Гуморальный иммунный ответ может принимать участие в процессах апоптоза кардиомиоцитов, изменении их ино- и хронотропной функции и электрофизиологических свойств. Действие данных аутоантител опосредуется β-адренорецепторной системой, а конечный эффект зависит от множества факторов, таких как свойства самого лиганда, длительность его воздействия, количество рецепторов на поверхности клетки, их сродство к лиганду, и пространственной структуры. Причины развития аутоиммунного ответа и клиническое значение аутоантител к β1-адренорецептору в развитии сердечно-сосудистых заболеваний до настоящего времени не до конца понятны. Существующие методы иммуноабсорбции позволяют удалять аутоантитела к β1-адренорецептору из кровотока пациентов, в связи с чем актуальной является разработка валидизированных диагностических методов определения аутоантител к β1-адренорецептору.

Регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС) осуществляется преимущественно адренергической системой под влиянием катехоламинов, воздействующих на α- и β-адренорецепторы. Одним из механизмов изменения функции адренорецепторов и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) могут быть аутоиммунные изменения, приводящие к выработке аутоантител к различным структурам кардиомиоцитов (КМЦ), в том числе к β1-адренорецепторам. Представление об адренорецепторной системе начало складываться в начале ХХ века. В середине ХХ века были открыты α- и β- адренорецепторы, а к концу века — все их подтипы и трехмерная структура. Распределение адренорецепторов и их функция различаются в органах и тканях (табл. 1).

Для оценки структуры и функции β-адренорецепторов используют различные методики, но практически все они являются косвенными и описывают лишь некоторые характеристики β-адренорецепторов. Существуют методы определения строения β-адренорецептора, в том числе определения генетического разнообразия (полиморфизма генов), количества β-адренорецепторов на поверхности клеток (экспрессии), сродства рецепторов к лиганду (аффинности), а также методы с использованием антител к β-адренорецептору, радиолигандного анализа и биохимические методы (оценка уровня молекул, передающих сигнал внутрь клетки, так называемых вторичных посредников — циклического аденозин-3’-5’-монофосфата — цАМФ, аденилатциклазы и др.). Применяются также различные методы микроскопии (конфокальная, электронная, световая и др.). Большинство методов, однако, являются технически очень сложными и трудоемкими: так, пространственная структура β2-адренорецептора при помощи кристаллизации была получена лишь в 2007 г. [1]. Тем не менее результаты, получаемые в ходе длительных и трудоемких экспериментальных работ, позволяют лишь приблизиться к пониманию сложного механизма регуляции деятельности ССС.

Роль β-адренорецепторов в регуляции деятельности ССС. На КМЦ экспрессируются β-адренорецепторы всех трех типов (β1-, β2- и β3-). С клинической точки зрения, понимание их видов и основных эффектов важно при выборе препаратов, воздействующих на β-адренорецепторы. Например, у пациентов с ССЗ в комбинации с бронхолегочной патологией во избежание развития бронхообструктивного синдрома за счет блокады β2-адренорецептора предпочтительным является назначение β1-селективных адреноблокаторов. В целом адренорецепторная система является сложной и динамически изменяющейся, а конечный эффект, оказываемый β-адренорецептором, зависит от множества факторов — от силы и свойств взаимодействующего с рецепторами вещества (лиганда), длительности его воздействия, количества рецепторов на поверхности клетки (экспрессии), их сродства к лиганду (аффинности), пространственной структуры (конформации) и т.д. Предполагают также, что важную роль могут играть эндогенные аутоиммунные факторы — аутоантитела к различным структурам КМЦ (в том числе к β1-адренорецепторам), способные изменять их свойства и опосредовать кардиотоксичные эффекты.

В настоящее время считается, что основную роль в регуляции ССС играют β1- и β2-адренорецепторы. Роль β3-адренорецепторов остается незначительной: при их выраженной активации под воздействием нейрогормонального или постишемического стресса может реализовываться отрицательный инотропный эффект, а также кардиопротективное действие [2].

Соотношение β1/β2-адренорецепторов в норме в сердце человека составляет 70—80/30—20% в желудочках сердца и 60—70/40—30% в предсердиях [3] и может изменяться при различных заболеваниях (например, при сердечной недостаточности — СН — количество β1-адренорецепторов уменьшается почти вдвое) [4]. В легких, напротив, преобладают β2-адренорецепторы, однако наличие β1-адренорецептора не исключает возможных побочных эффектов при назначении даже β1-селективных адреноблокаторов.

В сердце основную роль в регуляции частоты и силы сокращения КМЦ играет β1-адренорецептор. Кратковременная активация β1-адренорецептора приводит к развитию мощного положительного инотропного эффекта за счет увеличения внутриклеточного содержания кальция. Активация β2-адренорецептора нивелирует положительный инотропный эффект, опосредованный β1-адренорецепторами, и оказывает кардиопротекторное действие [5, 6]. В отличие от кратковременного воздействия на β1-адренорецепторы, чрезмерная и длительная активация может приводить к развитию кардиотоксических эффектов, в том числе инициации апоптоза КМЦ, в основе чего лежит перегрузка КМЦ ионами кальция (механизм, независимый от протеинкиназы А) [7]. Этот же механизм участвует в развитии катехоламин-индуцированной гипертрофии КМЦ in vitro [8] и ремоделировании сердца in vivo [9, 10]. У пациентов с СН повышенный уровень катехоламинов крови, оказывающих стимулирующее действие на β-адренорецепторы (норэпинефрин), коррелирует со степенью тяжести левожелудочковой дисфункции [11, 12], а использование инотропных препаратов (например, добутамина) также может приводить к увеличению смертности пациентов этой категори...

Костюкевич М.В., Зыков К.А., Миронова Н.А., Агапова О.Ю., Шевелев А.Я., Ефремов Е.Е., Власик Т.Н., Голицын С.П.