Роль блокаторов конечных продуктов гликирования в формировании неврологических осложнений сахарного диабета

Рассматривается патогенез неврологических осложнений сахарного диабета с точки зрения повреждающего действия гипергликемии, активации патологических путей утилизации глюкозы. Одним из важнейших механизмов поражения тканей глюкозой является образование конечных продуктов гликирования (КПГ) и их предшественников. Существенное место в лечении диабетической невропатии принадлежит витаминам группы В, в т. ч. жирорастворимому аналогу тиамина бенфотиамину. Показано, что бенфотиамин представляет собой нейротропную субстанцию со способностью блокировать избыточное образование КПГ. Наряду с пиридоксином он входит в состав препарата Мильгамма композитум. Представлены клинические данные, подтверждающие выраженное терапевтическое действие бенфотиамина в лечении диабетической невропатии.

Сахарный диабет (СД) представляет угрозу здоровью и жизни населения промышленно развитых стран современного мира. Его частота растет во всем мире, даже в развивающихся странах, вслед за тенденцией к урбанизации и “западному образу жизни”. Это заболевание в значительной степени влияет на ежедневную жизнь пациента. Несмотря на то что до момента постановки диагноза СД может долгое время оставаться незамеченным, на более поздних этапах его макро- и микрососудистые осложнения ведут к тяжелым симптомам. Сердце, почки, глаза и периферическая нервная система являются основной мишенью гипергликемических повреждений, несущих угрозу жизни пациентов.

Самым надежным средством избежать осложнений СД является тщательный контроль над уровнем глюкозы с первых дней заболевания. Современные представления о патогенезе осложнений СД свидетельствуют, что периоды гипергликемии оставляют необратимые изменения в тканях и органах. Понимание механизмов развития осложнений у больных СД позволяет вести поиск новых терапевтических методов, направленных на предупреждение развития осложнений. Повреждающее действие гипергликемии ограничено влиянием на несколько типов клеток, таких как эндотелиальные клетки сетчатки глаза, мезангиальные клетки почечных гломерул, нейроны и шванновские клетки периферических нервов. Большинство других видов клеток устойчивы к повышению уровня глюкозы в крови, т. к. они способны подавлять транспорт глюкозы через клеточные мембраны.

В клетках, поврежденных гипергликемией, при наличии последней скорость трансмембранного транспорта глюкозы остается высокой, что ведет к повышению внутриклеточной концентрации глюкозы [2]. В повреждении тканей под действием гипергликемии участвует несколько молекулярных механизмов [1, 2]. В полиольном пути фермент альдозоредуктаза в норме восстанавливает токсичные альдегиды до неактивных спиртов. При повышении внутриклеточной концентрации глюкозы ее избыток восстанавливается альдозоредуктазой до сорбитола, при этом возрастает расход НАДФ, необходимый для регенерации восстановленного глутатиона. Последний в свою очередь является незаменимым внутриклеточным антиоксидантом, и при снижении его уровня клетки становятся особенно чувствительными к окислению [3].

Другим патологическим путем повреждения тканей является активация протеинкиназы С (ПКС). При гипергликемии в клетках повышается синтез диацилглицерола, активирующего кофактора обычных изоформ ПКС. Активация ПКС приводит к активации ядерного фактора κВ, подавляет эндотелиальную синтетазу оксида азота, а также ведет к повышению уровней эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β и ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). В результате нарушается кровоток и возникает окклюзия капилляров. В гексозаминовом пути фермент глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансфераза превращает фруктозо-6-фосфат в глюкозамин-6-фосфат и в конечном итоге – в уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин. Этот конечный продукт метаболизма вызывает изменение факторов транскрипции, что приводит к гиперэкспрессии ИАП-1 и трансформирующего фактора роста β, а также к изменению структуры белковых рецепторов, вследствие чего возникает резистентность к инсулину [16].

Другим важнейшим механизмом поражения тканей глюкозой является образование конечных продуктов гликирования (КПГ) и их предшественников (например, метилглиоксаля). Метилглиоксаль – важный фактор гликирования, который реагирует со свободными аминогруппами лизина и аргинина в составе белков, образуя внутриклеточные КПГ [14].

Внутриклеточная продукция КПГ, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови, приводит к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистой патологии. Показано, что все эти патогенетические механизмы объединяет общий процесс – повышение продукции супероксид-аниона и образующихся из него активных форм кислорода [6, 7, 15]. Супероксиданион активирует основные пути гипергликемического повреждения, снижая активность ключевого фермента гликирования глицеральдегид3-фосфатдегидрогеназы (ГАФДГ). Супероксид-анион образуется в качестве побочного продукта окисления глюкозы в цепи электронного транспорта митохондрий. Внутриклеточная гипергликемия увеличивает количество доноров электронов в митохондриях, что повышает продукцию супероксиданиона. Разрыв цепочек ДНК под действием этого супероксид-аниона приводит к восстановлению ДНК ферментом поли-(АДФ-рибозо)-полимераза (ПАРП). Этот процесс вызывает полимеризацию АДФ-рибозы при участии ГАФДГ и подавление этого фермента полимерами АДФ-рибозы. Когда активность ГАФДГ, уровни всех предшествующих промежуточных продуктов этого метаболического пути гликолиза повышаются, их “вытесняет” в альтернативные пути. Глицеральдегид3-фосфат, его производные глицерол и метилглиоксаль поступают в пути ПKC и КПГ, фруктозо-6-фосфат – в гексозаминовый путь, а сама глюкоза – в полиольный путь. Все это и приводит к упомянутым выше неблагоприятным последствиям [1, 2...

Подачина С.В.