Роль циркадной системы в развитии метаболических нарушений

В основе современного взгляда на механизмы регуляции метаболических процессов циркадной системой лежит гипотеза английских ученых E.M Scott and P.J. Grant о нарушении древней, эволюционно закрепленной адаптации к сезонным изменениям окружающей среды. Предполагается, что нарушение сезонных и суточных ритмов является основным условием для возникновения ожирения, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа. Важное место в этой системе принадлежит мелатонину, который вызывает ритмическую экспрессию “генов часов” (Clock/Bmal) в периферических органах через свои рецепторы (М1, М2, NMRs) и осуществляет синхронизацию физиологических процессов организма человека с условиями окружающей среды путем воздействия на метаболизм (гомеостаз глюкозы, синтез липидов, адипогенез) и гемодинамические показатели (артериальной давление (АД), прокоагулянтная активность). Важное значение в структуре циркадных нарушений принадлежит феномену постоянства света, который не подвержен сезонным и суточным колебаниям.

В поисках первопричины стремительного нарастания метаболического синдрома (МС), английские ученые E.M. Scott и P.J. Grant выдвинули весьма интересную гипотезу о нарушении древней, эволюционно закрепленной адаптации к сезонным изменениям окружающей среды [1]. Развивая положение O’Neel об “экономном генотипе” как средстве выживания [2], они предположили, что нарушение сезонных и суточных ритмов в условиях научно-технического прогресса является основным условием для возникновения ожирения, артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2 типа.

Для лучшего понимания сути этой гипотезы необходимо вспомнить, как осуществляется сезонная и/или суточная регуляция физиологических процессов. Управление последними – это прерогатива т. н. циркадной (циркадианной), или околосуточной, системы [3]. Центром данной системы является главный водитель ритма биологической активности – супрахиазмальное ядро гипоталамуса (СХЯ), которое генерирует собственные ритмические вариации (колебания) с периодом около 25 часов [4]. Для синхронизации этих колебаний с окружающей средой необходимы постоянные, регулярно повторяющиеся сигналы об изменениях, происходящих в ней. Источники этих сигналов называются синхронизаторами, и они весьма разнообразны. Но главный синхронизатор – это свет. Фотоны света, т. е. световая энергия, воспринимаются особыми меланопсинсодержащими ретиноидными рецепторами, которые по ретино-гипоталамическому тракту передают этот невизуальный энергетический сигнал биологическим часам – СХЯ, повышая его восприимчивость к внешним сигналам, т. е. синхронизируя внутреннее время с внешним [5]. Соответствующий сигнал от СХЯ передается паравентрикулярным ядрам гипоталамуса и по проводящим путям грудного отдела спинного мозга достигает симпатических нейронов верхнего шейного сплетения. Сигналы из этого сплетения регулируют синтез мелатонина и активность симпатической и парасимпатической систем. Происходит этот процесс следующим образом. В темное время суток в симпатических окончаниях увеличиваются выработка и высвобождение норадреналина, который стимулирует синтез мелатонина шишковидной железой [6].

Каковы же функции мелатонина с позиций современных знаний? Несколько замечательных открытий последнего времени позволили по-новому взглянуть на предназначение “гормона ночи”.

Хорошо известно, что около 10 % всех клеток нашего организма работают в циркадном ритме. Этот ритм осуществляется благодаря деятельности генов часов. Они обнаружены практически во всех тканях и органах человеческого организма (CLOCK, BMAIL). Каждый орган имеет собственный специфично отрегулированный циркадианный ритм (частота сердечных сокращений, синтез холестерина в печени, скорость клубочковой фильтрации), который определяется генной экспрессией [7].

Молекулярные исследования последнего десятилетия выявили прямую связь между генами часов и регуляцией метаболизма, включая гомеостаз глюкозы [8], синтез липидов [9], адипогенез [10]. Два основных гена циркадной системы (Clock/Bmal) участвуют в дневной регуляции уровня глюкозы и триглицеридов [8], а Bmal I регулирует синтез липидов и адипогенез [10].

Мелатонин вызывает ритмическую экспрессию генов часов в периферических органах через свои рецепторы. На сегодняшний день известны два вида мембранных рецепторов (М1 и М2) и ядерный рецептор NMRS [11]. Ядерный рецептор к мелатонину относится к семейству RORS,, т. е. к группе рецепторов, которые находятся практически в любом органе и ткани [12]. Существует мнение, что через эти рецепторы мелатонин способен вызывать экспрессию генов времени. Недавние эксперименты показали, что ритмическое воздействие мелатонина на культуру адипоцитов вызывает соответствующую ритмическую экспрессию генов часов ...

Джериева И.С., Волкова Н.И.