Роль экспрессии HLA I класса (G, E и C) в ранних репродуктивных потерях

Иммунологические факторы в 50–80% служат основными причинами ранних репродуктивных потерь при нормальном кариотипе плода, так как доказано, что в процессах оплодотворения, имплантации и плацентации одна из главных ролей отведена иммунной системе. Основополагающей системой всего иммунитета является HLA (Human Leukocyte Antigen) — высокополиморфный локус, содержащий гены, продукты которых осуществляют контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных (в том числе, измененных собственных) клеток, запуск и реализацию иммунного ответа. В обзоре представлены данные о генах HLA I класса, которые обладают центральными функциями при процессинге и представлении антигена, ингибируют рецептор NK-клеток, что приводит к снижению иммунного ответа на границе мать–плод и обеспечивают иммунную толерантность к плоду. Отмечено, что особую роль в успехе наступления беременности оказывает экспрессия генов HLA-E и HLA-C. HLA-G экспрессируется тканеспецифично клетками цитотрофобласта, клетками плаценты, амниона. В трех метаанализах отмечена ассоциация между 14-bp полиморфизмом гена HLA-G ins и привычным невынашиванием беременности (особенно у женщин с 3 самопроизвольными выкидышами в анамнезе и более). В качестве модулятора иммунной системы гены HLA I класса оказывают протективное действие на всех стадиях имплантации.

Основными причинами ранних репродуктивных потерь до 6 недель гестации являются как генетические, так и иммунологические факторы, а также их сочетание. При спорадическом прерывании беременности на ранних сроках у 60% абортусов диагностируется аномальный кариотип. Известно, что частота спонтанных геномных и хромосомных мутаций у плода коррелирует со сроком остановки развития беременности. Соответственно, чем раньше остановилось развитие зародыша, тем больше вероятность обнаружения у него хромосомной патологии [1]. В исследовании Чиряевой О.Г. и соавт. [2] при остановке развития плода на сроке менее 7 недель число аномальных кариотипов практически в 2 раза превышало число нормальных. Аномалии кариотипа, выявленные в хорионе при неразвивающейся беременности, четко дифференцировались по их значимости для раннего эмбрионального развития. Было доказано, что причинами остановки развития плодов с аномальным кариотипом могут служить как нарушения собственно формирования эмбриона, так и патология процесса плацентации. Неоспоримым фактором риска невынашивания беременности может также явиться носительство родителями сбалансированных хромосомных мутаций [3].

В последнее время пристальное внимание уделяется семейному анамнезу пар с повторными выкидышами. У родственников I, II и III степени родства этих пациентов привычное невынашивание беременности (ПНБ) было в 2–3 раза чаще, чем в популяции [4]. Полногеномный анализ позволил выявить в таких семьях критические локусы, ассоциированные с ПНБ: 3p14.2,6q16.3, 6q27, 9p22.1, 9q33.1, 11q13.4, Xp22.11 [5, 6]. Таким образом, при оценке риска остановки развития беременности важно учитывать наследственную предрасположенность к ПНБ. При этом при повторных потерях плода частота генетически неполноценных эмбрионов значительно ниже [7]. В случае исключения генетических аномалий на первое место среди причин повторных репродуктивных неудач ранних сроков выходят иммунологические нарушения [8]. Иммунологические факторы в 50–80% служат основными причинами ранних репродуктивных потерь при нормальном кариотипе плода, так как доказано, что в процессах оплодотворения, имплантации и плацентации одна из главных ролей отведена иммунной системе [9].

В 2000 г. исследователи в области репродуктивной иммунологии Grene E. и соавт. впервые выделили 5 категорий, ассоциированных с невынашиванием беременности, неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и бесплодием неясного генеза: совместимость супругов по антигенам системы главного комплекса гистосовместимости (Human Leukocyte Antygen — HLA); антифосфолипидный синдром, наличие антинуклеарных, антигистоновых антител, наличие антиспермальных антител, тяжелая иммунологическая патология с нарушением процесса имплантации и высокое содержание клеток CD19+CD5+ [10].

Спустя 20 лет данная классификация постоянно обновляется. Так, в некоторых лабораториях предлагается для пациентов с ПНБ большая иммунологическая панель, в которую включены более 100 параметров исследования, таких как гены KIR-рецепторов, определение гаплогруппы HLA (как пациента и партнера, так и донора спермы), исследование внутриклеточного содержания цитокинов (полноценное исследование процентного соотношения каждого типа в цитокиновой панели – CD4+ T-клетки, CD8+ T-клетки, NKT-клетки, NK-клетки, фактор некроза опухоли (TNF-α), интерферон (IFN)-γ, интерлейкин (IL)-17, IL-4, IL-10), исследование соотношения цитотоксичных NK-клеток, анти-HLA антител, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17, исследование аутоантител (антинуклеарные антитела, антифосфолипидные антитела, антитела к тканям щитовидной железы, антитела к тиреопероксидазе, антитела к тиреоглобулину, антитела к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ), ревматоидный фактор, антицитруллиновые антитела) и другие (активность C3- и C4-компонентов системы комплемента, общее содержание IgM, IgA, IgG и IgE, уровень витамина D, уровень гомоцистеина, полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677T и A1298C), ТТГ). Одной из основных иммунологических панелей является панель, исследующая неклассические молекулы HLA I класса (G, E, C), а также антитела к HLA и их гаплотипы.

Основополагающей всего иммунитета является система HLA — высокополиморфный локус, содержащий гены, продукты которых осуществляют контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных (в том числе измененных собственных) клеток, запуск и реализацию иммунного ответа [11, 12]. Гены, кодирующие эти белковые продукты экспрессии, расположены на коротком плече хромосомы 6 и могут быть разделены на HLA класса I (a и b) и класса II. Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформирован...

Баклейчева М.О., Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э.