Роль факторов васкуло- и ангиогенеза в перинатальных исходах, неонатальной заболеваемости и смертности при осложненной монохориальной многоплодной беременности

Актуальность: Синдром селективной задержки роста плода (ССЗРП) и фето-фетальный трансфузионный синдром (ФФТС) – наиболее частые осложнения монохориального многоплодия (10–35%), характеризующиеся высокой перинатальной смертностью, а также широким спектром неонатальных осложнений. 
Основным этиологическим фактором развития ФФТС и ССЗРП считается плацентарная дисфункция, связанная в первую очередь с особенностями васкуло- и ангиогенеза при становлении монохориальной беременности.
Цель: Изучение роли сосудисто-эндотелиальных факторов роста в перинатальных исходах, неонатальной заболеваемости и смертности при осложненной монохориальной беременности двойней. 
Материалы и методы: Проведены проспективное исследование и сравнительный анализ связи факторов васкуло- и ангиогенеза с перинатальными исходами, неонатальной заболеваемостью и смертностью при монохориальной многоплодной беременности, осложненной ССЗРП и ФФТС. В исследование включены 84 беременные монохориальной диамниотической двойней и 152 новорожденных. Проведены анализ течения беременности и родов, перинатальных исходов и неонатальной заболеваемости;
изучение факторов васкуло- и ангиогенеза во II триместре беременности в зависимости от развития специфических осложнений
Результаты: Антенатальные потери имели место в группе пациентов с ФФТС в 6,45% (n=2) случаев, p=0,249. Ранняя неонатальная смертность отмечалась в 14,3% (n=4) в группе ФФТС и в 5% (n=1) случаев в группе ССЗРП, p=0,272. Сроки родоразрешения значимо различались в группах осложненной беременности (32,2–32,4 недели) по сравнению с группой контроля (36,2 недели), р<0,001.
Исследование факторов васкуло- и ангиогенеза во II триместре беременности показало повышение в крови матери VEGF-C до 0,66 нг/мл и HIF-1a до 0,69 нг/мл, снижение VEGF-R1 до 0,73 нг/мл при неонатальной смертности. При мертворождаемости диагностировалась высокая концентрация HIF-1a – 0,69 нг/мл. Изменение концентрации VEGF-R1 (0,787 нг/мл) и ANGPT2 (8255,91 пг/мл) в крови матери ассоциировано с риском рождения плода с задержкой роста. Анализ течения раннего неонатального периода показал высокую заболеваемость органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта у новорожденных из группы ФФТС и ССЗРП; это связано с недоношенностью и внутриутробными дефицитами.
Заключение: Выявлена связь изменений факторов васкуло- и ангиогенеза в крови беременной с высоким уровнем неонатальной заболеваемости и смертности при осложненной монохориальной двойне: повышается концентрация VEGF-C, HIF-1a; снижается VEGF-R1. Полученные данные позволяют прогнозировать антенатальные и неонатальные риски, улучшить перинатальные исходы и минимизировать риск тяжелых неонатальных осложнений.

Вклад авторов: Гладкова К.А., Сакало В.А. – концепция, дизайн исследования, статистическая обработка данных, написание текста; Ходжаева З.С. – концепция и дизайн исследования, написание, структурирование и финализирование текста; Фролова Е.Р., Шакая М.Н., Киртбая А.Р. – сбор материала, анализ и статистическая обработка данных. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. 
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600434-3 «Молекулярно-биологические детерминанты формирования осложнений многоплодной беременности: патогенетические подходы к профилактике и лечению».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ АГП 
им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гладкова К.А., Ходжаева З.С., Сакало В.А., 
Фролова Е.Р., Шакая М.Н., Киртбая А.Р. Роль факторов васкуло- и ангиогенеза 
в перинатальных исходах, неонатальной заболеваемости и смертности при осложненной монохориальной многоплодной беременности.
Акушерство и гинекология. 2023; 12: 95-103
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.243

Многоплодная монохориальная беременность относится к беременности высокого риска за счет повышенной частоты развития материнских и плодовых осложнений различной степени тяжести, неблагоприятно влияющих на акушерские и перинатальные исходы [1].

Наиболее частым (до 25% случаев) осложнением монохориального многоплодия является синдром селективной задержки роста плода (ССЗРП)  [2], основным этиологическим фактором развития которого является неравномерное разделение плацентарной площадки между близнецами, а также наличие сосудистых анастомозов плаценты. Вторым по частоте встречаемости осложнением (8–15% случаев) является фето-фетальный трансфузионный синдром (ФФТС), развивающийся в результате несбалансированного шунтирования межблизнецового кровотока через анастомозы плаценты [3].

По данным ряда исследований, объем плацентарной площадки напрямую коррелирует с массо-ростовыми показателями новорожденных [4–6], а наличие сосудистых анастомозов является одним из субстратов развития специфических осложнений монохориального многоплодия [7–9]. Основные предпосылки нарушений в системе плод-плацента закладываются в ранние сроки беременности в момент инвазии трофобласта и обусловлены особенностями васкуло- и ангиогенеза как в маточно-плацентарном, так и в фето-плацентарном русле.

Неблагоприятный перинатальный исход осложненной монохориальной беременности является основной детерминантой поиска специфических предикторов акушерских неудач. В аспекте разбираемой проблемы научно-практический интерес представляет изучение факторов васкуло- и ангиогенеза при ССЗРП и ФФТС, которые, являясь этиологическими факторами, могут служить своеобразными инструментами мониторинга тяжести состояния плодов и основанием для принятия решения о проведении внутриутробного вмешательства или досрочного родоразрешения.

ССЗРП и ФФТС характеризуются угнетением процессов ангиогенеза, однако в литературе отсутствуют данные об особенностях васкулогенеза при монохориальном типе плацентации.

Согласно данным литературы, антиангиогенный фактор – растворимая fms-подобная тироксиназа 1 (sFlt-1) снижает скорость инвазии цитотрофобласта. Увеличение экспрессии sFlt-1 приводит к ассоциированному уменьшению синтеза плацентарного фактора роста (PlGF) и изменению синтеза cосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), что является одним из наиболее ярких признаков нарушения баланса продукции эндотелиальных факторов роста [7]. Стоит отметить, что основными функциями VEGF является стабилизация эндотелиальных клеток сосудов, что особенно необходимо для поддержания функции эндотелия почек, печени и головного мозга. VEGF взаимодействует с двумя основными рецепторами: Flk-1 и Flt-1. Вариантом мембранно-связанного рецептора к VEGF (его часто обозначают VEGF-R1) является sFlt-1, который вызывает антиангиогенный эффект. Данный фактор секретируется в основном синцитиотрофобластом, связывает VEGF и PlGF и препятствует их взаимодействию с соответствующими рецепторами [8].

Ангиогенные и антиангиогенные факторы секретируются в материнский кровоток, причем в зависимости от гестационного срока отмечена количественная и качественная изменчивость показателей данных факторов. В исследовании Lyall F. et al. (1997) описано повышение секреции VEGF в организме матери при развитии гипоксии, вследствие чего можно предположить взаимосвязь выраженной гипоксемии с высокими концентрациями VEGF [9].

Другим важным аспектом является диагностическая значимость sVEGFR-1 в пуповинной крови. В исследованиях Kaufmann P. et al. (2004) доказано, что уровень sVEGFR-1 повышается как в начале, так и в конце II триместра беременности у пациенток с нормально протекающей многоплодной монохориальной беременностью [10]. У беременных с диагностированным ССЗРП значения sVEGFR-1 значительно увеличивались только в конце II триместра. Уровни PlGF были значительно ниже в начале и в конце II триместра в обеих группах беременных. Уровень PlGF в пуповинной крови был значительно ниже у плода с меньшей массой тела. Кроме VEGF, важную роль в регуляции плацентации играет трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), нарушение экспрессии которого может привести даже к потере беременности [11, 12]. TGF-β1 участвует в процессах ангиогенеза, имплантации и дифференциации цитотрофобласта; в том числе одной из его функций является изменение метаболизма L-аргинина, что нарушает генерацию оксида азота, а также опосредованно инициирует структурные изменения сосудистой стенки.

В исследовании Wang X.-H. et al. показана взаимосвязь фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), с преэклампсией и задержкой роста плода. Инвазия и пролиферация трофобласта критически регулируются

Гладкова К.А., Ходжаева З.С., Сакало В.А., Фролова Е.Р., Шакая М.Н., Киртбая А.Р.