Роль фармакогенетических исследований в совершенствовании подходов к терапии туберкулеза

В обзоре показана роль генетических маркеров предрасположенности к определенному исходу (благоприятному или неблагоприятному) терапии туберкулеза. Фармакогенетика занимается обнаружением связи между различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется и действует в организме. Назначая лекарство, необходимо учитывать особенности генома пациента. Геномные вариации могут быть причиной изменения экспрессии генов, процессинга генных продуктов или повреждения функциональной активности белков. Представлена роль полиморфизма генов на этапах биотрансформации как предикторов при оценке эффективности и безопасности проведения противотуберкулезной терапии.

Назначая лекарство, необходимо учитывать особенности генома пациента. Сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на ограниченный круг препаратов, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инст­рументом в работе врача любой специальности [1–3]. Фармакогенетика появилась в середине XX века на стыке двух наук – фармакологии и медицинской генетики. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого – нет. Сегодня с учетом знаний о генах человека можно определить индивидуальную чувствительность к лекарству и назначить адекватную дозу [3, 4]. Геном человека – это непрерывная последовательность нуклеотидов. Большую часть вариабельности генома определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен – миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинакова. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Последние научные данные говорят о том, что только генов, кодирующих белки, в геноме человека более 20 000. Функции большей части этих генов достаточно хорошо изучены [5–7].

Фармакогенетика работает с генами. Определение понятия «ген» до сих пор вызывает некоторые разночтения, но суть такова: это некая функциональная единица в последовательности ДНК. Часто гены кодируют какой-то белок. Особенно значимо для фармакогенетики то, что всё больше появляется информации об индивидуальных различиях в генах [1, 3, 8]. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, – полиморфными маркёрами [1, 9, 10].

Однонуклеотидные полиморфизмы определяют различия между людьми в определенных генах. Существуют аллели одного гена, и генотип человека формируется из комбинации аллелей, полученных от матери и отца (каждый человек является гомозиготным или гетерозиготным по данному признаку) [5, 7]. Геномные вариации могут быть причиной изменения экспрессии генов, процессинга генных продуктов (белков) или по­вреждения функциональной активности белков [2]. Чтобы выявить общие генетические факторы, которые влияют на течение болезней или ответ на лекарства, выполняются исследования определенных ассоциаций на базе всего генома (genome wide association study — GWAS) в больших популяциях (1500 человек и более) [2, 11, 12].

Фармакогенетика занимается обнаружением связи между различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется, действует в организме. Таким образом мы получаем инструмент, позволяющий в дальнейшем спрогнозировать эффект от приема лекарства для людей с тем или иным вариантом гена [1]. Знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным [7, 13].

Для некоторых лекарств существуют различные пути метаболизма. Поэтому если из-за мутации в каком-то гене один путь «закрыт», лекарство метаболизируется другим путем. Возможно, менее эффективно, но это происходит. Поэтому для определения чувствительности к лекарству необходима комплексная оценка, которая учитывает все пути метаболизма. Тестирование одного гена в ряде случаев не показывает истинной картины метаболизма препарата, и надо назначать комплексное фармакогенетическое тестирование [8, 11].

В последние годы все большее внимание клиницистов привлекает возможность персонифицированного подхода к лечению заболеваний, основанного на генетических особенностях человека, а в области лечения туберкулеза интенсивно изучаются генетически детерминированные факторы организма человека, которые определяют предрасположенность к благоприятному или неблагоприятному исходу противотуберкулезной терапии [14–16].

Однако на сегодняшний день не изучены реакции метаболизма противотуберкулезных препаратов (ПТП) под влиянием генов-кандидатов, не установлена связь между полиморфизмом генов и формированием лекарственной устойчивости при проведении интенсивной фазы и фазы продолжения лечения, не разработаны фармакогенетические тесты для подбора ПТП и их доз. Терапия туберкулеза, как правило, комплексная: одновременно применяется много препаратов, а риск нежелательных побочных эффектов от их использования высок [13, 17]. При помощи фармакогенетических тестов можно снизить или предотвратить развитие побочных реакций [18].

Туберкулез – инфекционное заболевание, характеризующееся сложной полиморфной клинической картиной и поражением различных органов и тканей [19–22]. Данное заболевание представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку поражает лиц молодого, трудоспособного возраста, приводит к ранней инвалидизации, развитию угрожающих жизни осложнений [23–28].

Туберкулез – многофакторное заболевание, которое развивается как результат сложного взаимодействия между Mycobacterium tuberculo...

Гурова Я.В., Мордык А.В., . Пузырева Л.В.