Роль фармакогенетических исследований в совершенствовании подходов к терапии туберкулеза

17.06.2015
592

Омская государственная медицинская академия Минздрава России

В обзоре показана роль генетических маркеров предрасположенности к определенному исходу (благоприятному или неблагоприятному) терапии туберкулеза. Фармакогенетика занимается обнаружением связи между различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется и действует в организме. Назначая лекарство, необходимо учитывать особенности генома пациента. Геномные вариации могут быть причиной изменения экспрессии генов, процессинга генных продуктов или повреждения функциональной активности белков. Представлена роль полиморфизма генов на этапах биотрансформации как предикторов при оценке эффективности и безопасности проведения противотуберкулезной терапии.

Назначая лекарство, необходимо учитывать особенности генома пациента. Сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на ограниченный круг препаратов, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инст­рументом в работе врача любой специальности [1–3]. Фармакогенетика появилась в середине XX века на стыке двух наук – фармакологии и медицинской генетики. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого – нет. Сегодня с учетом знаний о генах человека можно определить индивидуальную чувствительность к лекарству и назначить адекватную дозу [3, 4]. Геном человека – это непрерывная последовательность нуклеотидов. Большую часть вариабельности генома определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен – миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинакова. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Последние научные данные говорят о том, что только генов, кодирующих белки, в геноме человека более 20 000. Функции большей части этих генов достаточно хорошо изучены [5–7].

Фармакогенетика работает с генами. Определение понятия «ген» до сих пор вызывает некоторые разночтения, но суть такова: это некая функциональная единица в последовательности ДНК. Часто гены кодируют какой-то белок. Особенно значимо для фармакогенетики то, что всё больше появляется информации об индивидуальных различиях в генах [1, 3, 8]. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, – полиморфными маркёрами [1, 9, 10].

Однонуклеотидные полиморфизмы определяют различия между людьми в определенных генах. Существуют аллели одного гена, и генотип человека формируется из комбинации аллелей, полученных от матери и отца (каждый человек является гомозиготным или гетерозиготным по данному признаку) [5, 7]. Геномные вариации могут быть причиной изменения экспрессии генов, процессинга генных продуктов (белков) или по­вреждения функциональной активности белков [2]. Чтобы выявить общие генетические факторы, которые влияют на течение болезней или ответ на лекарства, выполняются исследования определенных ассоциаций на базе всего генома (genome wide association study — GWAS) в больших популяциях (1500 человек и более) [2, 11, 12].

Фармакогенетика занимается обнаружением связи между различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется, действует в организме. Таким образом мы получаем инструмент, позволяющий в дальнейшем спрогнозировать эффект от приема лекарства для людей с тем или иным вариантом гена [1]. Знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным [7, 13].

Для некоторых лекарств существуют различные пути метаболизма. Поэтому если из-за мутации в каком-то гене один путь «закрыт», лекарство метаболизируется другим путем. Возможно, менее эффективно, но это происходит. Поэтому для определения чувствительности к лекарству необходима комплексная оценка, которая учитывает все пути метаболизма. Тестирование одного гена в ряде случаев не показывает истинной картины метаболизма препарата, и надо назначать комплексное фармакогенетическое тестирование [8, 11].

В последние годы все большее внимание клиницистов привлекает возможность персонифицированного подхода к лечению заболеваний, основанного на генетических особенностях человека, а в области лечения туберкулеза интенсивно изучаются генетически детерминированные факторы организма человека, которые определяют предрасположенность к благоприятному или неблагоприятному исходу противотуберкулезной терапии [14–16].

Однако на сегодняшний день не изучены реакции метаболизма противотуберкулезных препаратов (ПТП) под влиянием генов-кандидатов, не установлена связь между полиморфизмом генов и формированием лекарственной устойчивости при проведении интенсивной фазы и фазы продолжения лечения, не разработаны фармакогенетические тесты для подбора ПТП и их доз. Терапия туберкулеза, как правило, комплексная: одновременно применяется много препаратов, а риск нежелательных побочных эффектов от их использования высок [13, 17]. При помощи фармакогенетических тестов можно снизить или предотвратить развитие побочных реакций [18].

Туберкулез – инфекционное заболевание, характеризующееся сложной полиморфной клинической картиной и поражением различных органов и тканей [19–22]. Данное заболевание представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку поражает лиц молодого, трудоспособного возраста, приводит к ранней инвалидизации, развитию угрожающих жизни осложнений [23–28].

Туберкулез – многофакторное заболевание, которое развивается как результат сложного взаимодействия между Mycobacterium tuberculo...

Список литературы

  1. Баранов В.С. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия. Молекулярная биология 2000; 34(4): 684–695.
  2. Бочков Н.П. Клиническая генетика М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 480 с.
  3. Тарантул В.З. Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами. М.: Языки славянской культуры, 2003. 396 с.
  4. Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестн. РАМН 2000; 10: 27–37.
  5. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб: Н-Л, 2009. 528 с.
  6. Карягина А.С., Народицкий Б.С., Апт А.С., Гинцбург А.Л. Геномика и генная инженерия: рациональные подходы для разработки новых средств борьбы с туберкулезом. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2004; 4: 94–101.
  7. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп Сибирского региона. Медицинская генетика 2009; 10: 43–52.
  8. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 218 с.
  9. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. 320 с.
  10. Bartram U., Speer C.P. The role of transforming growth factor beta in lung development and diseases. Chest 2004; 125(2): 754–765.
  11. Ридли М. Геном: автобиография вида в 23 главах. М.: Эксмо, 2008. 432 с.
  12. Murray M. Determinants of cluster distribution in the molecular epidemiology of tuberculosis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2002; 99(3): 1538–1543.
  13. Мордык А.В. Частота и патогенез неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Вестник современной клинической медицины 2010; 1(3): 13–21.
  14. Блум Б.Р. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. М.: Медицина, 2002. 696 с.
  15. Имангулова М.М. Карунас A.C., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты туберкулеза легких. Медицинская генетика 2004; 11(4): 505–511.
  16. Marth G.T., Korf I., Yandell M.D., Raymond T.Y., Zhijie G., Hamideh Z., Stitziel N.O., LaDeana H., Kwok P.-Y., Warren R. Gish A general approach to single-nucleotide polymorphism discovery. Nature genetics 1999; 23: 452–456.
  17. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. Иммунопатология туберкулеза легких. Томск: Издательство ТГУ, 2007. 194 с.
  18. Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. Проблемы туберкулеза и болезней легких 2005;10: 20–27.
  19. Инсанов А.Б. Туберкулез: руководство для врачей и студентов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 704 с.
  20. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких. Пульмонология 2008; 3: 5–14.
  21. Мордык А.В., Пузырева Л.В., Аксютина Л.П. Современные международные и национальные концепции борьбы с туберкулезом. Дальневосточный журнал инфекционной патологии 2013; 22(22): 92–97.
  22. Пузырева Л.В., Мордык А.В. Эпидемиологическая ситуация по внелегочному туберкулезу в Омской области за 10-летний период наблюдения (2003–2012). Медицина и образование в Сибири
  23. Медников Б.Л. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis. Пульмонология 2005; 20: 5–8.
  24. Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Наследственная подверженность туберкулезу. Молекулярная медицина 2011; 3: 3–10.
  25. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2011; 32(23): 2999–3054.
  26. Иванов В.П., Полоников А.В. Полиморфизм гена NAT2 при инфекционно-аллергической бронхиальной астме и его связь с возрастом манифестации и степенью тяжести заболевания. Медицинская генетика 2004; 10(3): 480–484.
  27. Карачунский М.А. Молекулярная эпидемиология туберкулеза. Проблемы туберкулеза и болезней легких 2007; 4: 3–6.
  28. Selvaruj P., Sriram U., Mathan K.S., Reetha A.M., Narayanan P.R. Tumour necrosis factor alpha (-238 and -308) and beta gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis: haplotype analysis with HLA-A, B and DR genes. Tuberculosis 2001; 81(5): 335–341.
  29. Симбирцев A.C., Громова А.Ю., Рыдловская А.В. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета. Медицинский академический журнал 2006; 6(1): 144–149.
  30. Relling M.V., Klein T.E. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89(3): 464–467.
  31. Rudnev S.G., Selitskaya R.P., Boldyreva M.N. On the relative risk concept and TB morbidity in Russia:linking population genetics and epidemiological studies. Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling 2009; 24(4): 377–384.
  32. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Напалкова О.В., Колоколова О.В., Ондар Э.А., Дунаева Л.Е., Белобородова Э.И., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям. Информационный вестник ВОГиС. 2006; 10(3): 540–552.
  33. Ribero-Rodriges R., Co T.R., Johnson J.L., Riberio F., Palaci M., Sa R.T., Maciel E.L., Lima F.E.P., Dettoni V., Toosi Z., Boom W.H., Dietze R., Ellner J., Hirsch C.S. Sputum cytokine levels in patients with pulmonary tuberculosis as early markers of mycobacterial clearance. Media Imflamm. 2005; 9(4): 818–823.
  34. Лихошвай Е.Ю., Курепина Н.Е., Синсаймер Д., Беликов С.И., Крэйсвирт Б.Н. Анализ хромосомных делеций TBD1, RD6 и PKS15/1 клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2006; 3: 30–35.
  35. Lin Y., Zhang M., Hoffman F.M., Gong J., Barnes P.F. Absence of a prominent Th2 cytokine response in human tuberculosis. Infect. Immun. 1996; 64(4): 135–146.
  36. Sugawara,I., Udagawa T., Yamada H. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis. Infect. Immun. 2004; 72(3): 1804–1806.
  37. Наследникова И.О., Уразова О.И., Новицкий В.В. Полиморфизм генов IL-2 и IL-4 при инфильтративном туберкулезе легких. Иммунология 2009; 2: 88–91.
  38. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. The sequence of the human genome. Science 2001; 291: 1304–1351.
  39. Ogawa E., Ruan J., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford A.J. Transforming growth factor-beta 1 polymorphisms, airway responsiveness and lung function decline in smokers. Respir. Mеd. 2007; 101(5): 938–943.
  40. Ридер Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. Пер. с англ. М.: Весь Мир, 2001. 192 с.
  41. Bream J.H., Carrington M., O’Toole S., Dean M., Gerrard B., Shin H.D. Polymorphisms of the human IFNG gene noncoding regions. Immunogenetics 2000; 51: 50–58.
  42. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О., Джалилова Г.В., Илющенко Т.А. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология 2011; 12: 8–18.
  43. Bellamy R. Susceptibility to mycobacterial infections: the importance of host genetics. Genes and Immunity 2003; 4: 4–11.

Об авторах / Для корреспонденции

Для корреспонденции:
Мордык Анна Владимировна – д-р мед. наук, доц., зав. каф. фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии Минздрава России
Адрес: 644043, Омск, ул. Ленина, д. 12
Телефон: +7(3812) 40-45-15
Е-mail: amordik@mail.ru

Сведения об авторах:
Гурова Яна Валериевна – канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. фармакологии с курсом клинической фармакологии Омской государственной медицинской академии Минздрава России; YANA_GUROVA@mail.ru
Пузырева Лариса Владимировна – канд. мед. наук, ассистент каф. фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии Минздрава России; puzirevalv@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь