Роль фармакологического прекондиционирования при ишемических и реперфузионных повреждениях почек

Ишемические и реперфузионные повреждения почек, приводящие к развитию острой почечной недостаточности, являются мультидисциплинарной проблемой, находящейся на стыке патофизиологии, трансплантологии, урологии, нефрологии, кардиохирургии и фармакологии. Одной из стратегий нефропротекции является использование феномена прекондиционирования. Прекондиционирование – один из способов адаптации тканей к повторяющемуся кратковременному воздействию повреждающих факторов, приводящий к повышению устойчивости к более длительной гипоксии и/или ишемии. Клеточные и молекулярные механизмы ренопротективных эффектов прекондиционирующих стимулов многообразны, однако ключевыми эффекторами и сигнальными молекулами являются АТФ-зависимые калиевые каналы, синтазы оксида азота, оксид азота и митохондриальная пора. Противоречивые данные о протективном действии ишемического прекондиционирования позволяют искать подходы к возможности фармакологической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений. В статье приводятся данные о возможных путях использования эритропоэтина, дарбэпоэтина и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа.

Ишемические и реперфузионные повреждения почек – важная проблема современной урологии, нефрологии и трансплантологии, так как вызывают функциональные изменения, результатом которых в конечном итоге может стать почечная недостаточность. Ишемия приводит к повреждению различных клеточных структур, в то время как восстановление кровоснабжения еще больше усугубляет эту травму за счет высвобождения активных форм кислорода, цитокинов и других медиаторов почечного повреждения [1, 2].

Ишемия-реперфузия является неизменным следствием многих заболеваний, включая последствия хирургических вмешательств на почках с пережатием почечных сосудов, т.е. затрагивает междисциплинарные проблемы урологии, нефрологии, травматологии и трансплантологии [1, 3]. Количество органосохраняющих операций на почках, т.е. операций, часто требующих пережатия почечных сосудов, неуклонно растет во всем мире из-за более высокой частоты выявления опухолей почки на ранних стадиях [4]. Таким образом, нефрэктомия более не является «золотым» стандартом в лечении опухолей почек. С другой стороны, растет количество трансплантаций почек от живого донора из-за нехватки трупных почек [3].

Актуальным остается изучение вклада ишемических повреждений в развитие контрастиндуцированной нефропатии [5].

В то же время операции с применением искусственного кровообращения, которых выполняется более 2 млн в год, служат фактором риска развития ишемических и реперфузионных повреждений чувствительных к гипоксии органов – сердца, головного мозга и почек. При этом одним из наиболее частых и серьезных осложнений таких операций считается острая почечная недостаточность [6]. В связи с этим поиск оптимальных путей предупреждения и коррекции острого почечного повреждения можно рассматривать как мультидисциплинарную задачу.

Перечисленные вмешательства часто приводят к ишемическому и реперфузионному повреждению почек, а значит, растет потребность в оптимальном способе ренопротекции. Одним из них является ишемическое и фармакологическое прекондиционирование.

Прекондиционирование: определение и механизмы развития

Прекондиционирование (ПреК) – один из способов адаптации тканей к повторяющемуся кратковременному воздействию повреждающих факторов, приводящий к повышению устойчивости к более длительной гипоксии и/или ишемии. Выделяют несколько видов прекондиционирования: гипоксическое, ишемическое и фармакологическое.

Ишемическое прекондиционирование – феномен повышения устойчивости клеток к повторному воздействию ишемии, возникающей после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии [7–10]. Этот феномен был впервые описан Murry и соавт. на модели острого инфаркта миокарда у собак [11]. Впоследствии эффективность различных протоколов прекондиционирования была подтверждена на других моделях: ишемических и реперфузионных повреждениях печени [10, 12, 13], почек [12–14], сетчатки [15, 16], головного мозга [12, 13], миокарда [9, 12, 13], скелетной мышцы [17], плаценты [18].

Развитие феномена прекондиционирования характеризуется двумя фазами: острой, или ранней, которая следует сразу за прекондиционирующим стимулом и длится не дольше нескольких часов, и поздней, которая начинается спустя 24 ч после стимула и может длиться в течение нескольких дней [19, 20].

В механизме развития прекондиционирования выделяют три последовательных этапа: триггерный, сигнальный и эффекторный [21].

Триггерный этап

Запуск острой фазы прекондиционирования опосредуется двумя видами эндогенных триггеров: рецепторзависимыми (аденозин, брадикинин, о...

Д.А. Костина, Т.Г. Покровская, Ю.В. Олефир, А.Н. Яворский, В.В. Елагин