Роль гена FMR1 в развитии репродуктивной и неврологической патологии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.22-28

04.04.2018
261

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о роли гена FMR1 в развитии репродуктивной и соматической патологии у носителей мутации и их потомства.
Материал и методы. Включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Обсуждается сопряженная с аномальным числом CGG повторов в гене FMR1 совокупность фенотипических, репродуктивных и неврологических нарушений.
Заключение. Разработка новых методов оценки яичникового резерва относится к одной из приоритетных научных и практических задач в гинекологической эндокринологии и репродуктологии. На сегодняшний день не существует четких гормональных и УЗ-скрининговых тестов, позволяющих предсказать преждевременное выключение функции яичников в отличии от гена FMR1.

Разработка новых методов оценки яичникового резерва относится к одной из приоритетных научных и практических задач в гинекологической эндокринологии и репродуктологии. В настоящее время существует понятие тотального овариального резерва, которое включает в себя индивидуальный запас фолликулов, зависящий от его внутриутробного развития [1, 2] и функционального резерва, представленного пулом растущих рекрутируемых фолликулов, достигших определенной степени зрелости. Традиционно широко используемый термин «овариальный резерв» эквивалентен понятию «функционального резерва».

С годами тотальный и, соответственно, функциональный овариальный резерв снижается с учетом возрастных коридоров, что приводит к физиологическому овариальному старению в пределах ожидаемых диапазонов (после 45 лет) [3, 4]. Примерно у 10% женщин наблюдаются отклонения от возрастных стандартов [5] и еще до физиологической менопаузы (40 лет) у них развивается преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [6].

Клинических тестов для оценки объема примордиального пула фолликулов не существует. С помощью доступных лабораторных методов оценивается функциональный овариальный резерв на протяжении непродолжительного времени созревания преантральных и антральных фолликулов. Их маркерами являются возраст женщины, регулярность менструального цикла, уровни ФСГ, АМГ, объемы яичников и число антральных фолликулов в них. При этом АМГ нельзя относить к долгосрочным прогностическим предикторам, так как этот показатель отражает состояние овариального резерва в ограниченном временном диапазоне. На сегодняшний день не существует четких гормональных и ультразвуковых скрининговых тестов, позволяющих точно определить оставшееся количество примордиальных фолликулов в яичнике.

Представленные выше данные стали основанием для поиска новых молекулярно-биологических маркеров, на основании которых возможно задолго до момента снижения тотального овариального резерва предвидеть преждевременное истощение фолликулярного пула.

В последние десятилетия показано, что преждевременное истощение фолликулярного пула генетически предопределено нарушением синтеза белка гена FMR1 (Fragil mental retardation) и зависит от наличия в этом гене триплетных СGG последовательностей [7, 8]. Welt и соавт. в 2004 г. сообщили, что у больных с увеличением длины CGG-повторов в гене FMR1, вплоть до премутации гена (55–199 CGG повторов), отмечается статистически значимое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение уровней ингибина А и В, не соответствующих их возрастной норме. Таким образом, ими было предложено использовать премутацию гена FMR1 в качестве прогностического критерия развития ПНЯ, что было подтверждено временем наступления менопаузы, на 5 и более лет опережающим возраст их сверстниц – носительниц условной нормы CGG-повторов в гене FMR1 [9].

Ген FMR1, впервые описанный в 1991 году, локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Хq27.8 [10, 11]. В 5-й нетранслируемой области 1-го экзона данного гена содержатся тринуклеотидные CGG повторы [12]. На сегодняшний день наглядно продемонстрировано, что аномальное число CGG-повторов в гене FMR1 является наиболее частой генетической причиной расстройств репродуктивной системы, в частности, развития ПНЯ. Так, N.S. Chen и соавт. предположили, что изменение числа CGG-повторов ведет к уменьшению продукции белка гена FMR1, что приводит к снижению пролиферативной способности фолликулов, блокаде их роста, созревания и развития, в результате чего нарушается биосинтез половых гормонов [13].

В последующем были проведены исследования, демонстрирующие влияние данного гена на овариальный резерв яичников животных. Так, в 2005 году Sullivan и соавт. показали влияние гена FMR1 на овариальный резерв у мышей за счет регулирования пролиферации герминативных клеток [14]. В свою очередь, C. Lu и соавт. в 2012 году также на моделях мышей продемонстрировали, что премутационные аллели гена FMR1 (55–199 число CGG-повторов) ассоциированы с задержкой роста и развития фолликулов и индуцируют апоптоз в клетках [15].

В настоящее время в мировой литературе рассматриваются три варианта нарушений в числе CGG-повторов, трактуемые как истинная мутация или синдром ломкой Х-хромосомы (число повторов более 200) [16, 17], премутация гена FMR1 (55–199 триплетных повторов) [18, 19] и число повторов в пределах «серой зоны» (45–54 CGG повторов) [20, 21]. Н.Н. Шамилова в своем исследовании предлагает рассматривать наличие аномальных аллелей (менее 28 и более 36 CGG-повторов) в гене FMR1 у женщин как предиктор молекулярно-генетической формы ПНЯ, ассоциированной с нарушениями в Х-хромосоме. Нормативные показатели в данной работе получены на основании генетического анализа образцов крови от 364 регулярно менструирующих женщин-доноров старше 40 лет, проживающих в европейской части России, в результате чего был показан средний диапазон распределения CGG-повторов от 28 до 36 [22].

В исследовании, проведенном в США, на этнически смешанной по...

Список литературы

1. Hansen K.R., Knowlton N.S., Thyer A.C., Charleston J.S., Soules M.R., Klein N.A. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause. Hum. Reprod. 2008; 23(3): 699-708.

2. Wallace W.H., Kelsey T.W. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PLoS One. 2010; 5(1): e8772.

3. Barad D.H., Weghofer A., Gleicher N. Age-specific levels for basal folliclestimulating hormone (FSH) assessment of ovarian function. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1404-10.

4. Barad D.H., Weghofer A., Gleicher N. Utility of age-specific serum anti-Müllerian hormone concentrations. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22(3): 284-91.

5. Nikolaou D., Templeton A. Early ovarian ageing: a hypothesis. Detection and clinical relevance. Hum. Reprod. 2003; 18(6): 1137-9.

6. Nelson L.M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 360(6): 606-14.

7. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(6): 768-75.

8. Gleicher N., Weghofer A., Oktay K., Barad D. Relevance of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(3): 385-90.

9. Welt C.K., Smith P.C., Taylor A.E. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(9): 4569-74.

10. Verkerk A.J.M., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P.A., Pizzuti A. et al. Identification of a gene FMR-1 containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991; 65(5): 905-14.

11. Yu S., Pritchard M., Kremer E., Lynch M., Nancarrow J., Baker E. et al. Fragile X genotype characterized by an unstable region of DNA. Science. 1991; 252(5009): 1179-81.

12. Eichler E.E., Richards S., Gibbs R.A., Nelson D.L. Fine structure of the human FMR1 gene. Hum. Mol. Genet. 1993; 2(8): 1147-53.

13. Chen L.S., Tassone F., Sahota P., Hagerman P.J. The (CGG)n repeat element within the 5’ untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative cis effects on in vivo translation of a downstream reporter. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(23): 3067-74.

14. Sullivan A.K., Marcus M., Epstein M.P., Allen E.G., Anido A.E., Paquin J.J. et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum. Reprod. 2005; 20(2): 402-12.

15. Lu C., Lin L., Tan H., Wu H., Sherman S.L., Gao F. et al. Fragile X premutation RNA is sufficient to cause primary ovarian insufficiency in mice. Hum. Mol. Genet. 2012; 21(23): 5039-47.

16. Hill M.K., Archibald A.D., Cohen J., Metcalfe S.A. A systematic review of population screening for fragile X syndrome. Genet. Med. 2010; 12(7):396-410.

17. Monaghan K.G., Lyon E., Spector E.B.; American College of Medical Genetics and Genomics. ACMG Standards and Guidelines for fragile X testing: a revision to the disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet. Med. 2013; 15(7): 575-86.

18. Tassone F. Newborn screening for fragile X syndrome. JAMA Neurol. 2014; 71(3): 355-9. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4808.

19. Hagerman P.J. The fragile X prevalence paradox. J. Med. Genet. 2008; 45(8): 498-9.

20. Patsalis P.C., Sismani C., Hettinger J.A., Holden J., Lawson J.S., Chalifoux M. et al. Frequencies of “grey zone” and premutation size FMR1 CGG-repeat alleles in patients with developmental disability in Cyprus and Canada. Am. J. Med. Genet. 1999; 84(3): 195-7.

21. Larsen L.A., Grønskov K., Nørgaard-Pedersen B., Brøndum-Nielsen K., Hasholt L., Vuust J. High-throughput analysis of fragile X (CGG)n alleles in the normal and premutation range by PCR amplification and automated capillary electrophoresis. Hum. Genet. 1997; 100(5-6): 564-8.

22. Шамилова Н.Н. Клинико-прогностическое значение молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009.

23. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Discordances between follicle stimulating hormone (FSH) and anti-Müllerian hormone (AMH) in female infertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 8: 64.

24. Ennis S., Ward D., Murray A. Nonlinear association between CGG repeat number and age of menopause in FMR1premutation carriers. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14(2): 253-5.

25. Murray A., Webb J., Grimley S., Conway G., Jacobs P. Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure. J. Med. Genet.1998; 35(8): 637-40.

26. Cantú J.M., Scaglia H.E., Medina M., González-Diddi M., Morato T., Moreno M.E., Pérez-Palacios G. Inherited congenital normofunctional testicular hyperplasia and mental deficiency. Hum. Genet. 1976; 33(1): 23-33.

27. Oberle I., Rousseau F., Heitz D., Kretz C., Devys D., Hanauer A. et al. Instability of a 550-base pair D.N.A segment and abnormal methylation in fragile X syndrome. Science. 1991; 252(5010): 1097-102.

28. Devys D., Lutz Y., Rouyer N., Bellocq J.P., Mandel J.L. The FMR-1 protein is cytoplasmic, most abundant in neurons and appears normal in carriers of a fragile X premutation. Nat. Genet. 1993; 4(4): 335-40.

29. Gleicher N., Barad D.H. The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitment and ovarian reserve. Obstet. Gynecol. Surv. 2010; 65(8): 523-30.

30. Pembrey M.E., Winter R.M., Davies K.E. A premutation that generates a defect at crossing over explains the inheritance of fragile X mental retardation. Am. J. Med. Genet. 1985; 21(4): 709-17.

31. Fu Y.H., Kuhl D.P., Pizzuti A., Pieretti M., Sutcliffe J.S., Richards S. et al. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox. Cell. 1991; 67(6): 1047-58.

32. Wittenberger M.D., Hagerman R.J., Sherman S.L., McConkie-Rosell A., Welt C.K., Rebar R.W. et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil. Steril. 2007; 87(3): 456-65.

33. Nolin S.L., Brown W.T., Glicksman A., Houck G.E. Jr., Gargano A.D., Sullivan A. et al. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(2): 454-64.

34. Hagerman R., Hagerman P. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Lancet Neurol. 2013; 12(8): 786-98.

35. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am. J. Med. Genet. 2000; 97(3): 189-94.

36. Bretherick K.L., Fluker M.R., Robinson W.P. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure. Hum. Genet. 2005; 117(4): 376-82.

37. Bodega B., Bione S., Dalpra L., Toniolo D., Ornaghi F., Vegetti W. et al. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation. Hum. Reprod. 2006; 21(4): 952-7.

38. Табеева Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009.

39. Bennett C., Conway G., Macpherson J., Jacobs P., Murray A. Intermediate sized CGG repeats are not a common cause of idiopathic premature ovarian failure. Hum. Reprod. 2010; 25(5): 1335-8.

40. Streuli I., Fraisse T., Ibecheole V., Moix I., Morris M.A., de Ziegler D. Intermediate and premutation FMR1 alleles in women with occult primary ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 2009; 92(2): 464-70.

41. Zhang X., Zhuang X., Gan S., Wu Z., Chen W., Hu Y., Wang N. Screening for FMR1 expanded alleles in patients with parkinsonism in mainland China. Neurosci. Lett. 2012; 514(1): 16-21.

42. Hall D.A., Berry-Kravis E., Zhang W., Tassone F., Spector E., Zerbe G. et al. FMR1gray-zone alleles: association with Parkinson’s disease in women? Mov. Disord. 2011; 26(10): 1900-6.

43. Hall D.A., Jennings D., Seibyl J., Tassone F., Marek K. FMR1 gene expansion and scans without evidence of dopaminergic deficits in parkinsonism patients. Parkinsonism Relat. Disord. 2010; 16(9): 608-11.

44. Fernandez-Carvajal I., Lopez Posadas B., Pan R., Raske C., Hagerman P.J., Tassone F. Expansion of an FMR1 grey-zone allele to a full mutation in two generations. J. Mol. Diagn. 2009; 11(4): 306-10.

45. Terracciano A., Pomponi M.G., Marino G.M., Chiurazzi P., Rinaldi M.M., Dobosz M., Neri G. Expansion to full mutation ofa FMR1 intermediate allele over two generations. Eur. J. Hum. Genet. 2004; 12(4): 333-6.

46. Gleicher N., Barad D. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR). Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 67.

47. Wang J.Y., Hessl D., Iwahashi C., Cheung K., Schneider A., Hagerman R. J. et al. Influence of the fragile X mental retardation (FMR1) gene on the brain and working memory in men with normal FMR1 alleles. Neuroimage. 2013; 65:288-98.

48. Mailick M.R., Hong J., Rathouz P., Baker M.W., Greenberg J.S., Smith L., Maenner M.. Low - normal FMR1 CGG repeat length: phenotypic associations. Front. Genet. 2014; 5: 309.

49. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. A pilot study of premature ovarian senescence: I correlation of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve parameters FSH and anti-Müllerian hormone. Fertil. Steril. 2009; 91(5): 1700-6.

50. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet. Gynecol. 2006; 107(6):1483-5.

51. Sherman S., Pletcher B.A., Driscoll D.A. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet. Med. 2005; 7(8): 584-7.

Поступила 10.10.2017

Принята в печать 27.10.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Марченко Лариса Андреевна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: l.a.marchenko@yandex.ru
Рштуни Сандра Джониевна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: rshtunisandra@gmail.com
Зарецкая Надежда Васильевна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-24-10. E-mail: n_zaretskaya@oparina4.ru
Пихут Петр Петрович, ординатор 2-го года обучения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: pit-petad@mail.ru
Машаева Роза Истановна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-40. E-mail: mashaevarosa@gmail.com

Для цитирования: Марченко Л.А., Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Пихут П.П.,
Машаева Р.И. Роль гена FMR1 в развитии репродуктивной и неврологической патологии. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 22-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.22-28

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь