Кардиология №12 / 2015
Роль гена транскрипционого фактора TBX5 в развитии нарушений проводимости сердца
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ, Красноярск
Проведено исследование взаимосвязи развития идиопатических атриовентрикулярных (АВ) и внутрижелудочковых нарушений проводимости сердца (НПС) с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) гена TBX5. Обследованы 260 человек с первичными НПС (71 пациент с нарушением АВ-проводимости, 84 с нарушением проводимости по правой ножке пучка Гиса, 105 с нарушением проводимости по левой ножке пучка Гиса — ЛНПГ) и 257 без сердечно-сосудистых заболеваний — контрольная группа. Пациенты разделены на подгруппы согласно нозологии, возрастной группе, половой принадлежности. Для верификации диагноза всем пациентам проведено стандартное кардиологическое обследование, а также ретроспективный анализ результатов предыдущих обследований (при их наличии), для определения генотипа по ОНП гена TBX5 — молекулярно-генетическое исследование ДНК. Полученные результаты показали статистически значимое преобладание редкого генотипа GG (ОНП-маркер rs3825214) гена TBX5 в группе пациентов с НПС по ЛНПГ и в подгруппе женщин с указанной патологией. Полученные данные позволяют предположить, что наличие генотипа GG (rs3825214) гена TBX5 повышает вероятность развития идиопатических НПС по ЛНПГ, преимущественно у лиц женского пола.
Ген TBX5 (T-box5) кодирует транскрипционный фактор T-box5, участвующий в формировании тканей и органов в период эмбрионального развития. Локализация гена — 12q24.1. Транскрипционный фактор T-box5 активирует гены, отвечающие за процесс нормального развития верхних конечностей и сердца. Экспрессия T-box5 имеет большое значение при формировании межпредсердной перегородки и электрической системы сердца [1].
Наиболее часто мутации гена TBX5 ассоциируются с так называемым Холт-Орам синдромом (Holt-Oram syndrome, HOS). Данный синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется структурным поражением сердца, в том числе нарушениями проводимости сердца (НПС) и его ритма, дефектами развития верхних конечностей [2, 3]. Однако ряд исследований, проведенных в последнее десятилетие, показали ассоциации структурных изменений гена TBX5 с развитием изолированных поражений сердечно-сосудистой системы, не подчиняющихся менделевскому закону наследования или имеющих мультифакторный характер возникновения. Так, было обнаружено 6 мутаций в гене TBX5 при исследовании миокарда у пациентов с различными изолированными пороками сердца, что предполагает возможную роль соматических мутаций гена TBX5 в возникновении врожденных пороков сердца в отсутствие патологии других систем [4]. Группой китайских ученых была доказана роль однонуклеотидного полиморфизма (ОНП-маркера rs11067075) гена TBX5 в развитии врожденного дефекта межжелудочковой перегородки у детей без поражения верхних конечностей и сопутствующих патологий [5].
Прогностическая роль однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) гена TBX5 была доказана и в отношении развития идиопатических НПС и нарушений ритма. Исследование взаимосвязи ОНП гена TBX5 с параметрами электрокардио-граммы (ЭКГ), развитием фибрилляции предсердий (ФП) и желудочковой тихикардии в китайской популяции показало статистически значимые ассоциации ОНП-маркера rs3825214 гена TBX5 с возникновением ФП и атриовентрикулярной блокады (АВБ) [6]. Крупнейшее геномассоциированное исследование, проведенное среди лиц европейского происхождения, показало взаимосвязь гена TBX5 с продолжительностью интервала PR и комплекса QRS на ЭКГ. Были установлены статистически значимые корреляции между TBX5 и развитием ФП и нарушений АВ-проводимости [7]. Кроме того, аналогичное геномассоциированное исследование, проведенное среди лиц афроамериканской популяции, выявило 90 ОНП в 6 локусах, ответственных за увеличение интервала PR на ЭКГ. Среди них ОНП-маркеры rs1895585 и rs1895582 гена TBX5 [8]. В отношении сибирской популяции исследований взаимосвязи ОНП гена TBX5 с развитием НПС ранее не проводилось, однако с учетом данных литературы указанный ген может представлять интерес в качестве потенциального предиктора идиопатических НПС.
Цель исследования: оценить взаимосвязь ОНП (rs3825214) гена TBX5 с развитием идиопатических нарушений АВ- и внутрижелудочковой проводимости (ВЖП).
Материал и методы
В исследовании принимали участие 260 пациентов с идиопатическими нарушениями АВ- и ВЖП (основная группа) и 257 человек без сердечно-сосудистых заболеваний (группа контроля). Пациенты основной группы были отобраны из базы данных кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета. Стандартное кардиологическое обследование пациентов основной группы и забор крови для молекулярно-генетического исследования проводили в КГБУЗ КМКБ №20 им. И.С. Берзона.
Все обследуемые пациенты подписывали информированное согласие, утвержденное локальным Этическим комитетом КрасГМУ.
Средний возраст лиц основной группы (124 женщины и 136 мужчин) составил 40,7±18,3 года. Из 260 пациентов у 71 имелось нарушение АВ-проводимости (АВБ 1, 2 и 3-й степени), у 84 — нарушение проводимости по правой ножке пучка Гиса (полная блокада правой ножки пучка Гиса — ПБПНПГ, неполная блокада правой ножки пучка Гиса — НБПНПГ), у 105 — нарушение проводимости по левой ножке пучка Гиса (полная блокада левой ножки пучка Гиса — ПБЛНПГ, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса — БПВЛНПГ). Кардиологическое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, электрокардио...
