Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза

В данной статье рассмотрены основные компоненты генной сети остеопороза. В настоящее время общепринятой тенденцией в изучении факторов риска постменопаузального остеопороза отводится поиску генных мутаций, ассоциированных с минеральной плотностью кости (МПК) и постменопаузальным остеопорозом (ПМО). Приведен анализ работ, посвященных связи между полиморфизмами генов VDR, LRP-5, RANK, RANKL, ОPG, ESR1, ESR2 со снижением МПК и переломами. Приведенный анализ литературных данных свидетельствует, что перспективным направлением генетического исследования должен стать комплексный анализ, учитывающий патоморфологические, патофизиологические, фенотипические изменения костной ткани с аллельными особенностями генов, ассоциированных с МПК и ПМО, сочетанный эффект нескольких полиморфизмов, ген-генные взаимодействия, а также популяционные особенности.

Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности костной
массы и нарушением микроархитектуры костной ткани, что сопровождается увеличением хрупкости
костей и высоким риском переломов [4]. Остеопороз диагностируется примерно у 10% населения России (14 млн человек), что объясняется преобладанием в популяции людей пожилого возраста [5]. Особое внимание к данной патологии связано с тяжелыми последствиями для данной категории населения: переломами позвонков и костей периферического скелета, особенно шейки бедра, и в результате повышением инвалидности и смертности лиц пожилого возраста [4]. Известно, что одним из факторов риска развития ОП является низкая минеральная плотность костной ткани (МПК). Показана высокая значимость наследственной составляющей в генезе заболевания: описана высокая конкордантность близнецов (60–90%) по значению МПК и в 45–70% случаев особенности МПК передаются от родителей детям [15]. Таким образом, мы можем говорить о значимом вкладе генетических факторов в развитие постменопаузального остеопороза (ПМО). В связи с этим все более пристальное внимание уделяется поиску генов-кандидатов, ответственных за развитие заболевания и определение генных полиморфизмов (SNP – single nucleotide polymorphism), ассоциированных с различными звеньями патогенеза.

Современные представления о генной сети остеопороза

Одним из первых изучаемых генов-кандидатов явился ген рецептора витамина D (VDR), локализованный на хромосоме 12 [2, 26]. Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Этот рецептор способен изменять экспрессию генов, вовлеченных в гомеостаз кальция, что может приводить к снижению МПК [16].

Однако у части женщин с переломами в постменопаузе отмечается нормальная МПК. Данное обстоятельство можно объяснить нарушением структуры белковой составляющей костного матрикса, в частности коллагена I типа [27]. Благодаря коллагену костная ткань сочетает твердость и прочность с эластичностью и гибкостью, а полиморфизм в регуляторной области гена СОL1А1, кодирующего α-1 цепь коллагена I типа, приводит к изменению соотношения α-1 и α-2 цепей белка, и, как следствие, к нарушению структуры коллагена кости [1].

Постменопауза – это период в жизни женщины, характеризующийся недостатком половых гормонов, и в первую очередь эстрогенов. Дефицит эстрогенов приводит к нарушению ремоделирования в сторону преобладания костной резорбции над процессом формирования кости [27]. Известно, что эстрогеновые рецепторы определяются как на остеокластах, так и на остеобластах, а эстрогены ингибируют процесс костной резорбции, уменьшая количество, активность и продолжительность жизни последних. Кроме того, эстрогены обладают анаболическим эффектом в отношении остеобластов. Несмотря на то что все еще не до конца понятен механизм регуляции резорбции, предполагается, что дефицит эстрогенов связан с продукцией различных прорезорбтивных цитокинов, подобных интерлейкину-6 (ИЛ-6), которые способствуют остеокластогенезу и ингибируют апоптоз остеокластов [27]. Результаты клинических исследований указывают на увеличение количества растворимого рецептора ИЛ-6 в отсутствие эстрогенов у человека. G. Girasole и соавт. обследовали женщин, перенесших только гистерэктомию, овариэктомию или овариэктомию с последующей трансдермальной заместительной терапией эстрогенами. В течение года после операции наряду с ожидаемым повышением показателей формирования и резорбции костной ткани наблюдалось увеличение уровня растворимого рецептора ИЛ-6 на 35% и повышение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови на 20%. Заместительная эстрогенотерапия способствовала нормализации уровней ИЛ-6 и его растворимого рецептора, повышавшихся после овариэктомии [27].

Таким образом, дефицит эстрогенов индуцирует повышение уровня маркеров костного ремоделирования и ухудшение кортикальных и трабекулярных структур, приводящих к ломкости
кости в различных отделах позвоночника.

Другим механизмом развития ПМО вследствие дефицита эстрогенов является активация системы RANK/RANKL/ОPG, занимающая одно из центральных мест в гомеостазе костной ткани [12]. RANK/RANKL/ОPG – представители семейства факторов некроза опухоли (TNF). RANKL – лиганд для активатора рецептора NF-κβ (RANK). RANKL экспрессируется на поверхности остеобластов, стимулируя остеокластогенез, связываясь с RANK на поверхности предшественников остеокластов. Когда RANKL связывается с RANK на зрелых остеокластах, стимулируется костная резорбция и ингибируется апоптоз остеокластов. Кроме того, наличие RANKL необходимо для выживания остеокластов. OPG, который продуцируется и секретируется остеобластами, действует как рецептор-ловушка для RANKL, предотвращая его взаимодействие с RANK и, как следствие, блокируя все последующие эффекты костной резорбции.

В соответствии с высказанной авторами гипотезой, степень костного ремоделирования контролируется балансом между экспрессией OPG и экспрессией RANKL. Когда равновеси...

Бордакова Е.В., Донников А.Е., Якушевская О.В., Юренева С.В.