Роль генетических и аутоиммунных нарушений в развитии преждевременной недостаточности яичников.

01.07.2012
960

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва; ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва; ФГБУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Цель исследования. Выявление связи длин CGG-повторов в гене FMR1 с генезом преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ). Материал и методы. В исследование включены 78 пациенток с ПНЯ, которым было проведено молекулярно-генетическое обследование и аутоиммунный скрининг. Пациентки были распределены в 3 группы: группа А – носители менее 26 повторов, группа В – женщины, у которых оба аллеля имели нормальный диапазон повторов (26–34), группа С – женщины, имеющие более 34 CGG-повторов. Определяли генез заболевания во всех 3 группах. Результаты исследования. Сравнительный межгрупповой анализ показал, что аутоиммунный генез ПНЯ статистически значимо чаще встречался у женщин с нормальными длинами CGG-повторов по сравнению с носительницами бóльшего и мéньшего числа CGG-повторов (71,8% – в группе В, 8,32% – в группе А и 4,54% – в группе С, р=0,002). Доля больных с нормальной длиной повторов среди пациенток с аутоиммунным генезом составила 88,4%. При проведении сравнительного анализа гормональных показателей было установлено, что у 26 пациенток с аутоиммунным генезом ПНЯ уровень антимюллерового гормона в среднем составил 0,13±0,03 нг/мл по сравнению с 0,06±0,01 нг/мл (р<0,05) у пациенток с другими причинами заболевания, что указывает на некоторую сохранность примордиального пула при аутоиммунных поражениях. Заключение. Наличие нормальной длины CGG-повторов в гене FMR1 у пациенток с ПНЯ может указывать на наличие аутоиммунной формы ПНЯ, т.к. в ее развитии в бóльшей степени задействованы не молекулярно-генетические причины, а аутоиммунные детерминанты. В то же время аномальная длина CGG-повторов может являться ранним прогностическим критерием формирования молекулярно-генетической формы ПНЯ.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) представляет собой одно из наиболее загадочных заболеваний репродуктивной системы и требует мультидисциплинарного подхода. Эта патология встречается у 1–2% женщин и проявляется вторичной гипергонадотропной аменореей в возрасте до 40 лет [20]. В настоящее время не разработаны критерии, на основании которых можно было бы прогнозировать развитие этой патологии. Гормональные и биохимические тесты не позволяют предсказать скорость ежемесячной потери фолликулов и установить истинный биологический возраст яичников [9]. Все выше представленное требует поиска новых адекватных молекулярно-биологических маркеров оценки скорости старения яичников, которые в ряде случаев позволят прогнозировать их преждевременное истощение.

В качестве причин ПНЯ в настоящее время рассматриваются различные молекулярно-генетические, а также эпигенетические (неслучайная инактивация Х хромосомы) изменения Х хромосомы. К ним относится также премутация в гене FMR1 (число CGG-повторов 54–200), которая долгое время относилась к ведущему фактору риска развития ПНЯ [5, 8, 19, 21]. В последние годы было показано, что нормальное число CGG-повторов, находящееся в пределах 26–34 (в среднем 30), косвенно позволяет судить о нормальной функции яичников и прогнозировать их своевременное выключение [6, 14]. В том случае, если число тринуклеотидных повторов ниже или выше этих значений, существует риск развития ПНЯ [12, 17].

Ранее нами было показано, что у 45% пациенток с ПНЯ на фоне выключенной функции яичников
число CGG-повторов в гене FMR1 соответствовало нормальному диапазону, что, по-видимому, исключает молекулярно-генетические нарушения как ведущую причину преждевременного истощения у них примордиального пула [4]. Все вышеизложенное явилось основанием для углубленного клинико-лабораторного обследования этой группы больных с целью уточнения генеза преждевременного старения яичников. Целью исследования явилось изучение связи длин CGG-повторов в гене FMR1 с генезом ПНЯ.

Материал и методы исследования

Были обследованы 78 пациенток с диагнозом ПНЯ, который был подтвержден на основании следующих клинико-лабораторных критериев. Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) составил 101,71±38,09 МЕ/л, лютеинизирующего гормона(ЛГ) – 59,35±39,82 МЕ/л, антимюллерового гормона (АМГ) – 0,2±0,03 нг/мл, концентрация эстрадиола (Е2) – 87,33±70,25 пмоль/л. По данным ультразвукового исследования, объемы яичников в среднем составили 2,52±1,92 см3 для правого яичника и 2,34±1,86 см3 – для левого.

Основной жалобой у всех больных было нарушение менструального цикла в виде вторичной аменореи и бесплодие (100%). «Приливы» жара отмечали 52 (66,6%) пациентки. На головные боли жаловались 15 (19,2%) пациенток, на повышенную утомляемость и снижение работоспособности – 37 (47,4%), на депрессию – 30 (38,5%), сухость во влагалище – 24 (30,8%) пациентки.

Дизайн исследования: одномоментное в параллельных группах. Группы формировались на основании выявления числа CGG-повторов в аллелях гена FMR1: аллель 1 – с мéньшим числом повторов, 2 – с бóльшим (согласно данным Y.H. Fu и N. Gleicher и соавт.) [14, 12]:
· группа А (аллель 1 <26 триплетных повторов) включала женщин с мéньшим числом cgg-
триплетов, n=24;
· группа В (аллель 1 ≥26 и аллель 2 ≤34) включала женщин с нормальным числом повторов, n=32;
· группа С (аллель 2 >34) состояла из женщин с бóльшим числом триплетных CGG-повторов, n=22.

Функциональное состояние гипоталамогипофизарно-надпочечниково-яичниковой и тиреоидной систем оценивали по результатам определения уровня гипофизарных (ФСГ, ЛГ, тиреотропного гормона – ТТГ), стероидных (Е2, тестостерона – Т, дегидроэпиандростерона – DHEA), АМГ и тиреоидных гормонов (свободного тироксина – Т4св). Эхографию органов малого таза осуществляли с использованием трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков частотой 3,5, 5 и 7,5 Мгц.

Генетическое тестирование включало оценку наличия неслучайной инактивации Х-хромосомы и числа CGG нуклеотидных повторов в гене FMR1 и производилось в лаборатории молекулярной биологии человека на генетическом анализаторе АВI3100. Определение неслучайной инактивации Х-хромосомы (SXCI) при пороге 80% проводили с помощью метил чувствительного количественного флуоресцентного ПЦР (полимеразная цепная реакция) анализа CAG-повтора в 1 экзоне гена AR.
Исследование полиморфизма гена FMR1 включало определение числа CGG-повторов в 5’-нетранслирующемся районе 1 экзона гена.

Учитывая, что ПНЯ может быть одной из составляющих аутоиммунного полигландулярного синдрома, мы провели исследование яичниковых антител, а также уровней специфических аутоантител к другим органам (щитовидной железе) и неспецифических антител к фосфолипидам, к ядрам клеток и митохондриям. В литературе эта панель иммунологических тестов представлена как достаточная для определения аутоиммунных нарушений на субклиническом уровне [3, 11, 13].

Для определения антиовариальных аутоантител (АТовар.) использовали метод непрямого иммуноферментного анализа (ELISA) и считали их положительными при показателе выше 10 Ед/мл. Антитела к антигенам щитовидной железы (АТ-ТГ и ТПО), антимитохондриальные, антинуклеарные и антифосфолипидные антитела определяли методом иммуноферментного анализа по стандартной методике.

Статистический анализ полученных данных выполнен на компьютере PC IBM (США) с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica 10. Непрерывные данные были проверены на нормальность (W-теста Шапиро–Уилка) и выражены в виде среднее±стандартное отклонение (M±SD). Статистическую значимость между средними данными в 2 группах оценивали при
помощи двухвыборочного t-теста, в 3 группах – при помощи теста Крускалла-Уоллиса, парное сравнение групп осуществлялось с помощью критерия Манна-Уитни. Категориальные данные были оценены при помощи χ2-теста, или точного критерия Фишера. Мерой ассоциации был выбран показатель относительного риска (ОР±95% доверительный интервал [ДИ]). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст больных в группе А составил 32,3±6,1 года, в группе В – 33,3±6,9 года, в группе С – 34,4±3,9 года (р>0,05), длительность вторичной аменореи составила от 7 мес до 13 лет и не отличалась статистически в трех группах пациенток (р>0,05). В среднем продолжительность заболевания к моменту обследования составила в группе А – 4,7±3,6 года, в группе В – 3,1±2,3 года, в группе С – 4,5±4,6 года (р>0,05) при среднем возрасте наступления аменореи – 27,9±7,1; 30,0±7,4 и 30,3±5,8 года в каждой группе соответственно (р>0,05). При изучении преморбидного фона была выявлена крайне высокая частота перенесенного паротита и краснухи в детстве (33,3; 46,9 и 27,3% – для паротита и 33,3; 40,6 и 40,9% – для краснухи в группах соответственно; р>0,05). Изучение семейного анамнеза показало, что часто у родственниц пациенток обнаруживались различные аутоиммунные заболевания (20,8, 21,8 и 9% в группах соответственно; р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика групп пациенток.

Яичниковые антитела были положительными у 15 (19,2%) пациенток. В целом по выборке пациенток с ПНЯ и положительными АТовар. аутоиммунный тиреоидит был выявлен в 7 (46,66%) случаях, ревматоидный артрит – в 2 (13,33%) случаях и миастения у одной (6,66%) пациентки. Частота
выявления различных аутоиммунных антител у пациенток этой группы составила 66.6%.

У 63 пациенток без АТовар. в 8 (12,7%) случаях обнаружены антитиреоидные, у 1 (1,6%) – антинуклеарные антитела и в 2 (3,17%) случаях выявлена изолированная аутопатология неэндокринного генеза (ревматоидный артрит и миастения). Частота выявления различных аутоиммунных антител у пациенток этой группы составила 17,5%. Таким образом, ОР выявления сопутствующей аутоиммунной патологии у пациенток при наличии АТовар. по сравнению с пациентками, не имеющими их, составил 3,82 (95% ДИ 2,57–9,81; χ2=14,91, р=0,0001). В целом различные аутоиммунные антитела были выявлены у 26 (33,3%) из 78 больных ПНЯ.

Премутация гена FMR1 была обнаружена у 3 (3,8%) пациенток с ПНЯ, а неслучайная инактивация Х-ромосомы была обнаружена у 18 (23%) из 78 пациенток. Анализ особенностей клинического течения заболевания и результаты гормонального и молекулярно-генетического обследований в группах позволил предположить генез ПНЯ (табл. 2).

Таблица 2. Генез развития ПНЯ в изучаемых группах пациенток.

В группе А у 1 (4,16%) пациентки были выявлены положительные АТовар., у 1 (4,16%) – сопутствующая аутоиммунная патология (аутоиммунный тиреоидит), у 8 (33,3%) – неслучайная инактивация Х-хромосомы, у остальных (58,38%) причина развития заболевания, по-видимому, была обусловлена только коротким числом CGG-повторов в гене FMR1.

В группе В с нормальной длиной CGG-повторов различные органоспецифические и неспецифические проявления аутоиммунного процесса были выявлены у 23 пациенток, что составило 71,8%: у 13 (40,6%) пациенток были выявлены АТовар.; у 1 (3,12%) – антинуклеарные антитела; у 2 (6,25%) – изолированная неэндокринная форма аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит и миастения); у 9 (28,12%) – сопутствующая аутоиммунная патология эндокринного и неэндокринного генеза. При этом клиническая форма аутоиммунного тиреоидита была диагностирована у 3 (9,37%) пациенток, субклиническая – у 4 (12,5%) пациенток, из которых 1 пациентка одновременно страдала аутоиммунной патологией неэндокринного генеза (витилиго). У оставшихся 9 (28,2%) больных из группы В в 6 (18,75%) случаях была обнаружена неслучайная инактивация Х-хромосомы, а в 3 (9,3%) случаях генез заболевания выявить не удалось.

В группе С с числом CGG-повторов более 34 во второй аллели у 1 (4,54%) были положительные АТовар., у 4 (18,18%) выявлена неслучайная инактивация Х-хромосомы. У остальных (67,28%) причина развития заболевания, по-видимому, обусловлена только длинным числом CGG-повторов в гене FMR1.

Сравнительный межгрупповой анализ показал, что аутоиммунный генез ПНЯ статистически
значимо чаще встречался у женщин с нормальными длинами CGG-повторов по сравнению с пациентками с мéньшим и бóльшим числом повторов (71,8% в группе В, 8,32% в группе А и 4,54% в
группе С; р=0,002), доля пациенток с нормальной длиной повторов в группе с аутоиммунным генезом составила 88,4% (23/26). Для больных ПНЯ аутоиммунного генеза характерно статистически значимое мéньшее число CGG-повторов во второй аллели (32,8±3,3 против 35,6±6,69; р=0,03).

На основании всего выше представленного можно сделать вывод, что наличие нормальной длины повторов во второй аллели у больных ПНЯ может указывать на наличие аутоиммунной формы ПНЯ, т.к. в ее развитии в бóльшей степени задействованы не молекулярно-генетические причины, а аутоиммунные детерминанты. В то же время бóльшее или мéньшее число CGG-повторов может являться ранним прогностическим критерием формирования молекулярно-генетической формы ПНЯ. Высказанная нами гипотеза подтверждается двукратным увеличением частоты представленности неслучайной инактивации Х-хромосомы у пациентокносительниц бóльшего и мéньшего числа CGG-
повторов (51,5% в группах А и С против 18,75% в группе В; р=0,4494). Однако эти различия не
были статистически значимыми.

При проведении сравнительного анализа (табл. 3) гормональных показателей было установлено, что у 26 пациенток с аутоиммунным генезом ПНЯ уровень АМГ в среднем составил 0,13±0,03 нг/мл по сравнению с 0,06±0,01 нг/мл (р<0,05) у пациенток с другими причинами заболевания, что указывает на некоторую сохранность примордиального пула при аутоиммунных
поражениях.

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациенток с аутоиммунным и иным генезом развития ПНЯ.

Таким образом, группа А представлена в основном больными ПНЯ молекулярно-генетического (58,38%) и эпигенетического (33,3%) генеза; группа С – в основном пациентками с молекулярно-генетическими (67,28%) и эпигенетическими (18,18%) причинами развития заболевания с превалированием молекулярно-генетических нарушений. Разница по представленности эпигенетических причин в группах А и С не была статистически значимой (р=0,55).

Обсуждение

ПНЯ охватывает гетерогенный спектр состояний, включающий помимо широко представленных молекулярно-генетических нарушений на Х-хромосоме, также и аутоиммунные поражения [7, 10, 11].

Проведенные гормональные обследования свидетельствуют о развернутой клинической форме заболевания наших пациенток, на что указывают высокие уровни ФСГ, ЛГ и низкие уровни Е2 и АМГ.

Анализ становления менструального цикла у этой категории больных, его продолжительность
не позволяет нам выявить какие-либо особенности, которые бы в пубертатном и юношеском
возрасте настораживали пациенток в отношении возможного повышенного риска возникновения
в дальнейшем преждевременного выключения функции яичников.

Пусковым механизмом развития аутоиммунного процесса в ткани яичников являются внешние антигены (вирусы или бактерии), собственные яичниковые антигены, формирующиеся под воздействием аутотоксинов. Наиболее часто среди вирусных антигенов патологическое воздействие на яичник оказывают вирусы паротита и краснухи [2]. По данным З.Г. Габибуллаевой (2008) относительный риск развития ПНЯ у пациенток, перенесших эпидемический паротит, составляет 2,88, а для тех, кто болел краснухой – 2,82 [1]. Изучение преморбидного фона наших пациенток выявило высокий инфекционный индекс, при этом эпидемический паротит перенесли 47,5%, краснуху 49% по сравнению с популяционными данными –32,3 и 12,6% соответственно (р<0,05).

По данным Fenishel и соавт., до 30% случаев ПНЯ рассматриваются как результат аутоиммунных нарушений [10]. Согласно многочисленным исследованиям, яичниковые антитела обнаруживали в 30–60% случаев при спорадических формах ПНЯ [10]. Проведенное нами исследование также подтвердило высокую частоту представленности аутоиммунной патологии у пациенток с ПНЯ – 33,3%, при этом АТовар. были обнаружены в 19,2% случаев. Опираясь на мнение P. Fenishel [10], в настоящее время выделяют 3 патогенетических варианта формирования ПНЯ. Согласно проведенным исследованиям Г.В. Тагиевой (2005), наиболее часто ПНЯ развивается в рамках 2-го клинического
варианта, который характеризуется наличием яичниковых антител в ассоциации с аутоиммунной полиэндокринопатией в сочетании с определенными генотипами HLA II класса (DRB1-04, DRB1-03) [2].

«Большими» диагностическими критериями, подтверждающими аутоиммунный генез ПНЯ считают сочетание гипергонадотропного гипогонадизма (ФСГ ≥40 МЕ/л, E2 ≤80 пмоль/л), уменьшение объема яичников до 2 см3 и менее, присутствие аутоантител к антигенам яичников в диагностически значимых титрах [2]. Согласно этим критериям, в нашем исследовании аутоиммунная патология выявлена в 19,2 % случаев. Однако на основании мнения Gleicher и Tsigkou с соавт., независимым фактором риска формирования аутоиммунной формы ПНЯ является также и «аутоиммунный шум», определяемый
на основании иммунологического скрининга, включающего наличие не только специфических, но и неспецифических аутоантител и иммунного клеточного ответа [13, 18]. Признаки «аутоиммунного шума» были выявлены нами у 14,1% больных, таким образом, те или иные аутоиммунные нарушения были подтверждены у 33,3%.

По данным литературы, преждевременное истощение фолликулярного пула генетически предопределено трансляцией мРНК и белка гена FMR1 и зависит от числа триплетных CGG последовательностей в нем [12, 14]. Gleicher и соавт. показали, что как увеличение, так и укорочение длины CGG-повторов в гене FMR1 относительно нормы указывает на риск развития ПНЯ [14]. Нами у больных с ПНЯ в 59% случаев выявлена бóльшая либо мéньшая длина CGGповторов, а в 41% – число тринуклеотидных повторов соответствовало норме, что позволяет предположить наличие негенетической причины развития преждевременного истощения примордиального пула.

Мы показали, что выявление нормального диапазона длин CGG-повторов в гене FMR1 у больных ПНЯ сочетается в основном с полигландулярной аутоиммунной патологией, при этом в 71,8% случаев выявляется аутоиммунное поражение ткани яичников, в 18,7% случаев – неслучайная инактивация Х-хромосомы как эпигенетическая причина. Учитывая, что аутоиммунная форма ПНЯ может быть обусловлена внешним вмешивающимся фактором (перенесенной вирусной инфекцией), нормальная длина CGG-повторов в гене FMR1 у этих больных вполне объяснима.

Согласно полученным нами результатам, женщин с ПНЯ можно разделить на две разные группы: женщин с аутоиммунными нарушениями, имеющими относительно более легкую степень старения яичников, что подтверждается более высоким, хотя все же патологически низким (0,13±0,03 нг/мл) уровнем АМГ и нормальным числом CGG-повторов; и женщин без аутоиммунных нарушений с низким уровнем АМГ (0,06±0,01 нг/мл) и бóльшим или мéньшим числом CGG-повторов в гене FMR1. Аутоиммунные нарушения часто остаются нераспознанными и не принимаются во внимание в качестве причины женского бесплодия. Тем не менее субклинические и клинические проявления патологии
щитовидной железы выявлены нами в 26% случаев. По данным З.Г. Габибуллаевой (2008), ОР развития ПНЯ у лиц с аутоиммунной патологией щитовидной железы составляет 3,6 [1].

Любые попытки как можно раньше диагностировать раннюю стадию преждевременного старения яичников позволят снизить долю внезапно наступившей яичниковой аменореи и ускорить соответствующие клинические вмешательства.

Инициация яичниковой недостаточности начинается со снижения фертильности на фоне еще регулярных менструаций и физиологических концентраций ФСГ в крови. Эта стадия расценивается как «скрытая». Далее развивается «биохимическая» стадия, характеризующаяся помимо снижения фертильности персистирующим увеличением базальных уровней ФСГ, однако ритм менструаций еще остается регулярным. На финальной, или «явной», стадии к данным симптомам присоединяется нерегулярный ритм менструаций или наступает вторичная гипергонадотропная аменорея [16]. Не вызывает сомнений, что больные, обращающиеся к гинекологу с жалобами на вторичную аменорею, уже находятся в заключительной фазе яичниковой недостаточности.

С нашей точки зрения, на скрытой стадии яичниковой недостаточности в дополнение к общепризнанным методам исследования [15] необходимо рекомендовать обследование, включающее
определение длины CGG-повторов в гене FMR1 как раннего предиктора диагностики молекулярно-генетической формы ПНЯ. Анализ причин снижения фертильности, основанный на определении числа CGG-повторов и наличия аутоиммунных нарушений, включая и признаки «аутоиммунного шума», может помочь в доклинической диагностике ПНЯ и позволит женщине спланировать деторождение или принять меры для сохранения фертильности (криоконсервация ооцитов, овариальной ткани или эмбрионов).

Список литературы

1. Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – M., 2008.
2. Тагиева Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 2005.
3. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу // Пробл. эндокринол. – 2001. – Т. 47, № 4. – С. 12–16.
4. Шамилова Н.Н., Марченко Л.А. «Ген FMR1 – новые возможности оценки овариального резерва»// Акуш. и гин. – 2011. – № 4. – P.11–16.
5. Allen E.G., Sullivan A.K., Marcus M. et al. Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation // Hum. Reprod. – 2007. – Vol.22, № 8. – P. 2142–2152.
6. Chen L.S., Tassone F., Sahota P. et al. The (CGG)n repeat element within the 5´ untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative effects on in vivo translation of a downstream reporter // Hum. Mol. Genet. – 2003. –Vol.12. – P. 3067–3074.
7. Conway G.S., Katlas G. et al. Characterization of idiopathic premature ovarian failure // Fertil. Steril. – 1996. – Vol. 65. – P. 337–341.
8. Conway G.S., Payne N.N., Webb J. et al. Fragile X permutation screening in women with premature ovarian failure // Hum. Reprod. –1998. – Vol.13. – P.1184–1187.
9. Faddy M.J., Gosden R.G. A mathematical model for follicle dynamics in human ovaries // Hum. Reprod. – 1995. – Vol. 10. – P. 770– 775.
10. Fenishel P., Sosset C., Barbarino-Monnier P. et. al. Prevalence, specificity and siggnif. Antiovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure // Hum. Reprod. – 1997. –Vol.12. – P. 2623–2628.
11. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. A pilot study of premature ovarian senescence. II.Different gentotype and phenotype for genetic and autoimmune etiologies // Fertil. Steril. – 2009. – Vol. 91. – P.1707–1711.
12. Gleicher N., Weghofer A., Oktay K., Barad D.H. Relevance of low triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve // Reprod. Biomed. Online. – 2009. – Vol.19. – P.385–390.
13. Gleicher N., Weghofer A., Oktay K., Barad D.H. Is the immunological noise of abnormal autoimmunity an independent risk factor for premature ovarian aging? // Menopause. – 2009. – Vol.16. – P.760–764.
14. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing // Reprod. Biomed. Online. – 2010. – Vol. 20, № 6. – P. 768–775.
15. Gleicher N., Weghofer A., Barad D. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2011. – Vol. 9. – P.23–34.
16. Nelson L.M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 606–614.
17. Sullivan A.K., Marcus M., Epstein M.P. et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction // Hum. Reprod. – 2005. – Vol. 20. – P. 402–412.
18. Tsigkou A., Marzotti S., Borges L. et al. High serum inhibin concentration discriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ovarian insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. – Vol. 93. – P.1263–1269.
19. Wallach M.D., Edward E. The FMR1 premutation and reproduction // Fertil. Steril. – 2007. – Vol. 87. – P.456–465.
20. Welt C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. – 2008. – Vol. 68. – P. 499–509.
21. Wittenberger M.D., Hagerman R.J., Sherman S.L. et al. The FMR1 premutation and reproduction // Fertil. Steril. – 2007. –Vol. 87. – P. 456–465.

Об авторах / Для корреспонденции

Марченко Лариса Андреевна, профессор, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отд. Гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России 117997 г. Москва, ул.акад. Опарина, д.4.
Тел.(495)438 85 40

Долгушина Наталья Витальевна, доктор медицинских наук, мастер общественного здравоохранения, врач высшей категории Руководитель Службы научно-организационного обеспечения ФГБУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России 117997 г. Москва, ул.акад. Опарина, д.4.

Залетаев Дмитрий Владимирович, профессор, доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики человека Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Кузнецова Екатерина Борисовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории эпигенетики Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук

Шамилова Нигяр Новруз кызы, аспирант 3 года обучения ФГБУ НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России 117997 г. Москва, ул.акад.Опарина, д.4.
Тел.:( 495)438 85 40
Моб. (926) 759 83 02
e-mail:drshamilova@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь