Роль генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия

В статье представлены литературные данные о роли генетических и эпигенетических изменений в развитии атипической гиперплазии и начального рака эндометрия. У женщин в возрасте 15–39 лет рак тела матки занимает 7-е место в структуре онкологической заболеваемости. В развитых странах средний возраст первых родов постоянно увеличивается из-за тенденции женщин откладывать материнство по социально-экономическим причинам, и зачастую эндометриоидная аденокарцинома диагностируется до момента реализации репродуктивной функции. Онкологическим стандартом в лечении начального рака эндометрия является экстирпация матки с придатками, позволяющая излечить женщину от онкологического заболевания. Однако выполнение данной операции у молодых больных исключает возможность реализации репродуктивной функции. В статье оценено влияние генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PIK3CA, KRAS, CTNNB1, PTEN, p53 на канцерогенез эндометрия. Полученные данные объясняют как молекулярную гетерогенность двух различных патогенетических вариантов рака эндометрия, так и внутривидовую неоднородность первого патогенетического
варианта.
Заключение. Проанализированные данные о нарушениях регуляции генов-супрессоров опухолевого роста и ключевых пролиферативных сигнальных путей позволят стратифицировать подходы к отбору пациентов для органосохранного лечения.

Рак эндометрия (РЭ) у женщин репродуктивного возраста встречается довольно редко. Согласно онкологической статистике, у молодых людей (15–39 лет) на 100 000 населения рак тела матки занимает 7-е место [1, 2]. В развитых странах средний возраст первых родов постоянно увеличивается из-за тенденции женщин откладывать материнство по социально-экономическим причинам, и зачастую эндометриоидная аденокарцинома (ЭА) диагностируется до начала репродуктивного пути [3]. У молодых женщин обычно диагностируется заболевание на ранней стадии (Ia стадия) с низкой степенью злокачественности, и проведенное лечение обуславливает высокие отдаленные результаты – безрецидивную выживаемость от 5 до 10 лет и 98–99,2% соответственно [4, 5]. Онкологическим стандартом в лечении начального РЭ признан хирургический этап в объеме экстирпации матки с придатками, позволяющий излечить женщину от онкологического заболевания. Однако выполнение данной операции у молодых больных исключает возможность реализации репродуктивной функции.

Принимая во внимание благоприятные факторы прогноза в лечении раннего РЭ, для женщин с желанием сохранить фертильность возможно применение самостоятельной гормонотерапии. В настоящее время в мире проводится большое количество исследований с использованием разных схем терапии по сохранению фертильности, как при атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ), так и при ЭА; однако консенсус, стандартизирующий консервативные подходы, еще не определен. Детальный отбор пациентов на органосохранное лечение имеет первостепенное значение, и кандидатами на консервативную терапию обычно считаются женщины моложе 40 лет, желающие реализовать репродуктивную функцию с диагнозом «АГЭ» или «начальный РЭ» (G1), без признаков инвазии опухоли в подлежащие ткани (миометрий) [3, 4, 6].

РЭ клинически делится на два подтипа, которые позволяют определить риски возможного рецидива и определить тактику лечения [7]. Карциномы I патогенетического варианта, которые составляют большинство случаев (70–80%), обычно связаны с хорошим прогнозом, выявляются на ранней стадии, сопровождаются метаболическими нарушениями, гистологически характеризуются как ЭА низкой степени злокачественности. Опухоли II патогенетического варианта на момент постановки диагноза имеют далеко зашедшую стадию, неэндометриоидную гистологию и плохой прогноз. Кластерный анализ всех образцов РЭ обычно разделяется на основании различий между серозной и эндометриоидной гистологией [7, 8]. В то время как II патогенетический вариант неизменно показывает плохой прогноз, клиническое течение I патогенетического варианта может быть непредсказуемым [9].

В ряде исследований оценивалась также возможность органосохранного лечения у пациенток с умеренно-дифференцированной (G2) ЭА [10, 11]. Например, в исследовании Park et al. (2013) [10] не отмечалось значительной разницы в достижении полного эффекта от гормонального лечения у пациентов с начальным РЭ, имеющих степень дифференцировки опухоли (G2–G3), по сравнению с пациентами, имеющими степень дифференцировки опухоли (G1) (76,5% против 77,7%), и частота рецидивов не была значимо выше (23,1% против 30,4%). Однако в других исследованиях было отмечено, что у 20% пациентов с неоплазиями I патогенетического варианта РЭ с предполагаемым хорошим исходом наблюдается рецидив заболевания [12–14].

Понимание процессов транcформации от АГЭ к ЭА с учетом идентификации биологического подтипа опухоли может способствовать улучшению результатов гормонального лечения с целью сохранения фертильности у молодых женщин [12, 13, 15–26]. Анализ карцином эндометрия, согласно атласу ракового генома человека (TCGA), идентифицирует четыре молекулярных подтипа, включая ультрамутированный «POLE», гипермутированный «MSI», «эндометриоидоподобный» с низким числом копий и «серозоподобный» с высоким числом копий [27].

Ультрамутантная группа «POLE»

Одним из самых интересных открытий классификации TCGA было выявление ультрамутантного типа опухоли с чрезвычайно благоприятным прогнозом. Эти опухоли показывают высокую частоту мутаций (232×10-6 мутаций на Мб) и повышенную частоту трансверсии C в A. Все эти опухоли обнаруживают мутации в экзонуклеазном домене POLE, каталитической субъединице полимеразы эпсилон, которая участвует в репликации и репарации ядерной ДНК. Частота мутаций, наблюдаемая в этих опухолях, превышает таковую в любой другой опухолевой линии. К типичным мутациям этой подгруппы относят: PTEN, PK3R1, PIK3CA, FBXW7, KRAS. Прогноз для этих опухолей чрезвычайно благоприятен [27–31]. TCGA показал 100% выживаемость без прогрессирования [27]. Последующие исследования подтвердили этот вывод. Европейское исследование с использованием когорт исследован...

Гаджиева Л.Т., Пронин С.М., Павлович С.В., Киселев В.И.