Фарматека №3/4 (82) / 2004
Роль генетического полиморфизма в онкологии
В работе рассматриваются некоторые аспекты генетического полиморфизма, изучение которых позволит приблизиться к пониманию генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям, разработать новые подходы к терапии с учетом индивидуальных генетических параметров каждого пациента.
Предрасполагающее значение для онкологических заболеваний описано на сегодняшний день для нескольких полиморфных ферментов, но работы в этом направлении продолжаются. Это позволит внести большую ясность в механизмы канцерогенеза, приблизиться к реальной профилактике многих онкологических заболеваний.
В данном обзоре рассматриваются два аспекта генетического полиморфизма, имеющие непосредственное отношение к наиболее важным вопросам онкологии: почему люди страдают опухолевыми заболеваниями и как их надо лечить.
Фармакогенетика не может дать исчерпывающего ответа на эти вопросы. Ее задачей является лишь попытка понять, почему кто-то болеет, а кто-то – нет; почему одни люди хорошо переносит терапию и выздоравливает, а у кого-то развивается выраженная токсичность и заболевание прогрессирует. Изучение генетического полиморфизма позволило сформулировать понятие “предрасположенность”. Оказалось, что люди отличаются друг от друга по целому ряду параметров. Замена одного нуклеотида в генетическом коде может привести к совершенно иному функционированию кодируемого белка, а замена нескольких нуклеотидов в разных генах – к изменению функционирования целой системы. Понятие “предрасположенность” подразумевает существование такого преморбидного фона, при котором действие неблагоприятных факторов может привести к развитию болезни.
На сегодняшний день предрасполагающее значение в отношении онкологических заболеваний описано для нескольких полиморфных ферментов. Прежде всего, это касается ферментов MPO, SULT и MTHFR.
МРО, миелопероксидаза – фермент, экспрессирующийся в активированных нейтрофилах. Полиморфизм МРО наиболее значим для развития рака легких. Показано, что действие многих канцерогенных факторов, таких как частицы табачного дыма и асбеста, приводит к миграции нейтрофилов в область повреждения. Активированные нейтрофилы в большом количестве экспрессируют МРО, главной функцией которой является продукция гипохлорита и синглетного кислорода. Задуманная природой активация процессов окисления, призванная бороться с бактериальными патогенами, приводит и к значительному повреждению собственных клеток.
Помимо прямого генотоксического действия, МПО активирует канцерогены, присутствующие в табачном дыме и других аэрополлютантах. Метаболиты ароматических аминов, полициклических ароматических углеводородов и гетероциклических аминов обладают мутагенной активностью, способностью повреждать ДНК [1]. Чем выше активность МРО, тем сильнее повреждающее действие.
Однако оказалось, что не у всех людей синтез МРО одинаков. В первом исследовании, проведенном на белых американцах, было показано, что около 25 % из них наследуют особый вариант гена МРО, характеризующийся низкой экспрессией. Суть полиморфизма состоит в однонуклеотидной замене гуанина аденином в промоторной области (Г–>А). Эта замена приводит к потере сайта, связывающего транс-крипционные факторы в гормончувствительном элементе [2]. Наследование двух копий (А/А генотип) этого вариантного гена ассоциируется с 70 % уменьшением риска развития рака легких [3]. В европеоидной расе обладателями А/А генотипа являются 8–10 % людей.
В следующем исследовании Cascorbi и соавт. (2000), проведенном в Германии, оценивалась протективная роль полиморфизма МРО в отношении рака гортани и глотки. Оказалось, что носительство даже одного вариантного аллеля (А/Г генотип) уменьшает риск рака гортани (относительный риск 0,66), но не оказывает никакого влияния на частоту рака глотки [4].
SULT, сульфотрансферазы – семейство ферментов, для которых было доказано участие в активации большого количества канцерогенов, включая полициклические ароматические углеводороды и гетероциклические амины [5]. В эпителиальных клетках молочной железы экспрессируются два фермента этого семейства – SULT1A1 и SULT1А3 [6]. Для SULT1A1 был охарактеризован полиморфизм в кодирующей области, заключающийся в замене гуанина цитозином (Г→Ц) в 213 кодоне [7]. Замена одного нуклеотида другим приводит к синтезу фермента со сниженной функциональной активностью. Снижение активности для...
!-->
