Роль гипоталамических (триггеров) нейропептидов в генезе приливов жара. Перспективы новых терапевтических подходов к лечению вазомоторных климактерических симптомов

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о влиянии нейропептидной регуляции на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, лежащей совместно с эстрогенодефицитом в основе развития вазомоторных проявлений климактерического синдрома. С учетом полученных данных проведенных исследований определить вектор новых фармакологических подходов в терапии климактерических расстройств.
Материал и методы. В обзор включены данные отечественных и зарубежных статей, найденных в Medscape, Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Описаны возможные механизмы участия гипоталамических нейрональных триггеров в патогенезе приливов жара, а также различное влияние фармакологических агентов на снижение выраженности вазомоторных симптомов. Представлены новые патогенетически обоснованные подходы к терапии вазомоторных симптомов в лечении климактерического синдрома.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований в направлении влияния новых медикаментозных агентов на нейрональные вазомоторные триггеры в рамках оптимальных схем терапии климактерических расстройств.

Вазомоторные симптомы являются самыми распространенными проявлениями климактерического синдрома и встречаются у 50–82% женщин в пери- и постменопаузе, существенно снижая качество жизни [1]. Известно, что приливы – это своеобразная «абстиненция» эстрогенчувствительных нейрональных систем, ранее находившихся в условиях оптимального уровня половых гормонов в условиях наступившего дефицита эстрогенов.

Приходится признать, что патогенез климактерического синдрома у женщин, несмотря на большое количество исследований, до конца не изучен. Исследования, проведенные в конце 70-х гг. XX в., показали, что возникновение очередного прилива совпадает по времени с импульсной секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ). Было высказано предположение, что к возникновению приливов и эпизодической секреции ЛГ приводит один и тот же механизм [2]. Импульсом к секреции ЛГ гипофизом является его периодическая стимуляция гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) [3, 4].

Тем не менее, приливы, очевидно, совпадают с пиками ЛГ, но не зависят напрямую от импульсной секреции ЛГ, поскольку они возникают даже в ее отсутствие [5]. По-видимому, последние связаны скорее с теми же входящими афферентными сигналами, но более высокого иерархического уровня, которые приводят к активации ГнРГ нейронов.

Согласно последним научным исследованиям, импульсная секреция ГнРГ регулируются сетью эстроген-чувствительных нейронов гипоталамического инфундибулярного ядра (группа нейронов KNDy), контролирующих синтез и секрецию нейропептидов (кисспептин, нейрокинин B (NKB) и динорфин [6–8]. На поверхности этих нейронов также обнаружены эстрогеновые рецепторы α (ERa) [9].

В постменопаузе KNDy-нейроны претерпевают выраженную гипертрофию. Так, в исследовании N.E. Rance, изучавшей аутопсийные образцы мозга у женщин в постменопаузе, была обнаружена гипертрофия KNDу-нейронов в сравнении с женщинами в пременопаузе [9, 10].

Дальнейшие исследования показали, что в этих гипертрофированных нейронах отмечается драматическое повышение экспрессии генов NKB и синтеза м-РНК NKB. Подобные морфологические и функциональные изменения обнаружены и для KISS-нейронов [7, 10, 11].

Важно отметить, что гипертрофия KNDy-нейронов не является компенсаторной реакцией на биологическое старение, а обусловлена снижением уровня эстрогенов как в постменопаузе, так и после овариоэктомии [11].

Можно предположить, что если всплески секреторной активности KNDy-нейронов приводят к импульсному высвобождению ГнРГ и ЛГ, то они, вероятно, могут также вызывать приливы.

Доказательства взаимосвязи между менопаузальными приливами и NKB были продемонстрированы при его внутривенном введении молодым, здоровым женщинам, у которых сразу возникали приливы, напоминающие таковые у менопаузальных женщин [12]. В этом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании 10 здоровым женщинам-добровольцам в течение 30 минут в/в инфузионно попеременно вводили NKB. В исследовании проводили сравнительную оценку частоты сердечных сокращений, артериального давления, потоотделения и температуры кожи в группах NKB и контроля. Восемь из десяти участниц испытывали приливы во время инфузии NKB. При этом в контрольной группе приливов жара не было отмечено. При объективном инструментальном контроле эпизоды приливов сопровождались статистически значимым повышением частоты сердечных сокращений и температуры кожи. Результаты, полученные в данном исследовании, убедительно доказывают, что введение NKB вызывает приливы жара у женщин, что свидетельствует о ключевой роли NKB как триггера в патогенезе климактерических симптомов.

Пульсаторная активность KNDу-нейронов контролируется взаимосвязью NKB и динорфина (основным эндогенным гипоталамическим κ-агонистом), находящихся в реципрокном взаимодействии, что приводит к формированию импульсов секреции ГнРГ и ЛГ, где NKB является стимулирующим, а динорфин – тормозящим агентом [13–16].

В последнее время некоторые исследования поддерживают эту мо...

Юренева С.В., Эбзиева З.Х.