Роль гистологического и молекулярного анализа в выборе метода лечения немелкоклеточного рака легкого поздних стадий

В 2008 г. на долю рака легкого в России приходилось 20,4 % всех случаев онкологических заболеваний у мужчин, у большинства пациентов диагноз немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) был установлен на поздних стадиях. Некоторые гистологические подтипы НМРЛ (неплоскоклеточный рак по сравнению с плоскоклеточным) и мутации (EGFR, KRAS, EML4-ALK) ассоциируются с более высокой эффективностью химио- и биологической терапии. Правильность назначения указанных видов лечения зависит от точной гистологической классификации опухоли и анализа соответствующих генетических мутаций, что позволяет выбирать наиболее эффективный индивидуальный метод терапии, исключая применение эмпирического лечения и связанного с ней риска побочных явлений. В данном обзоре изложено современное представление о лечебных возможностях при НМРЛ поздних стадий на основе гистологической и молекулярной характеристики опухоли.

Заболеваемость немелкоклеточным раком легкого в России

Как показали последние статистические данные, на долю рака легкого (РЛ) в России приходится 20,4 % всех случаев онкологических заболеваний у мужчин и 3,9 % у женщин; в 2008 г. было зарегистрировано 56 767 новых случаев заболевания раком трахеи, бронхов и легкого [1, 2]. В настоящее время в большинстве случаев РЛ диагностируется на поздних стадиях: III стадия заболевания — у 32,8 %, а IV — у 35,6 % пациентов. Несмотря на высокую заболеваемость РЛ в России в 2008 г., специализированное лечение закончили всего 12 892 пациента, в т. ч. в 47,4 % случаев проведено только хирургическое лечение, а 35,4 % больных получили комбинированное лечение. С учетом большого процента пациентов с поздними стадиями заболевания на момент постановки диагноза вполне ожидаемой является высокая смертность при РЛ. В 2008 г. на долю РЛ приходилось 27,8 % случаев летальных исходов от онкологических заболеваний среди мужчин и 6,5 % среди женщин.

Несмотря на то что РЛ поздних стадий обычно считают неизлечимым заболеванием, увеличение продолжительности и повышение качества жизни пациентов являются вполне достижимой целью. В 2008 г. морфологически подтвержденный диагноз РЛ в России имели всего 58,7 % пациентов — на удивление низкий показатель, если учесть, что выбор метода лечения в настоящее время обычно основан на гистологической классификации опухоли.

РЛ подразделяют на два отдельных типа: мелкоклеточный (МРЛ; приблизительно 20 % диагностированных случаев) и немелкоклеточный (НМРЛ; приблизительно 80 % случаев), который в свою очередь подразделяется на 3 основных подтипа: плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак, причем последние два подтипа для упрощения обычно объединяют в категорию ‟неплоскоклеточный рак”. Эта гистологическая дифференциация внутри класса НМРЛ приобретает все более серьезное значение для выбора наиболее эффективных режимов химиотерапии при раке поздних стадий. Среди подтипа аденокарцинома выбор лечения является еще более индивидуализированным с учетом выявления специфических геномных изменений, которые инициируют и поддерживают развитие злокачественной опухоли, а также позволяют применять таргетную терапию. В данном обзоре приводятся современные представления о возможностях лечения
НМРЛ поздних стадий в зависимости от гистологических и молекулярных характеристик опухоли.

Выбор метода лечения НМРЛ на основании гистологической
структуры опухоли

Несмотря на появление отдельных публикаций о связи гистологического типа опухоли и результатов лечения НМРЛ [3], впервые значение гистологического типа НМРЛ для эффективности химиотерапии (ХТ) было четко продемонстрировано в ретроспективном анализе Peterson и соавт. (2007) [4] и более подробно рассмотрено в работе Scagliotti и соавт. [5] на основе данных регистрационного исследования [6] по оценке монотерапии пеметрекседом во 2-й линии лечения НМРЛ поздних стадий (табл. 1). Анализ показал различную эффективность пеметрекседа при разных гистологических подтипах НМРЛ, а именно при неплоскоклеточном и плоскоклеточном раке. Продемонстрирована статистическая зависимость эффективности лечения от гистологического типа опухоли для таких показателей, как общая выживаемость (ОВ; р = 0,001) и выживаемость без прогрессирования (ВБП;
р = 0,004), причем оказалось, что пеметрексед более эффективен при неплоскоклеточном НМРЛ по сравнению с плоскоклеточным типом. Среди пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ ОВ в группе, получавшей пеметрексед, была больше, чем в группе доцетаксела (9,3 и 8,0 месяцев, относительный
риск [ОР] – 0,78; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,61—1,00; p = 0,048), в то же время среди пациентов с плоскоклеточным НМРЛ ОВ в группе, получавшей пеметрексед, была меньше, чем в группе доцетаксела (6,2 и 7,4 месяца, ОР – 1,56; 95 % ДИ – 1,08–2,26; p = 0,018) [5]. Также в группах
пациентов с разным гистологическим типом опухолей зарегистрирована разная частота объективного противоопухолевого эффекта. Интересно отметить, что в том же исследовании эффективность доцетаксела не зависела от гистологического типа опухоли.

Проведенное после ретроспективного анализа проспективное исследование III фазы по сравнительной оценке ХТ 1-й линии комбинациями пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин при НМРЛ поздних стадий [7] (табл. 1) также показало статистическую значимость взаимодействия эффективности лечения и гистологического типа опухоли. В это крупное рандомизированное исследование, цель которого состояла в том, чтобы показать неменьшую эффективность исследуемого режима, было включено 1725 пациентов, не получавших предшествующую ХТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для получения цисплатина (75 мг/м2 в 1-й день) в комбинации с гемцитабином (1250 мг/м2, 1-й и 8-й дни) или цисплатина (в той же дозе) в комбинации с пеметрекседом (500 мг/м2 в 1-й день) каждые 3 недели, максимально – до 6 циклов. В ходе исследования основной критерий эффективности был достигнут, т. е. было показано, что ОВ в группе п...

Л.Ю. Владимирова, О.И. Кит, Е.А. Шолохова