Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.7.5-10

27.07.2016
798

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Представить современные данные об иммуногенетических механизмах развития невынашивания беременности.
Материал и методы. Проведен литературный поиск в научных библиотеках, базах данных Pubmed, Medline и др. Изучено 230 источников, посвященных иммунологическим аспектам невынашивания беременности, 37 из которых легли в основу данного обзора.
Результаты. Проводимые в последние годы исследования указывают на тесную связь между инфекцией и такими осложнениями беременности, как самопроизвольный аборт, плацентарная недостаточность, преждевременные роды. Защита организма от патогенов осуществляется компонентами системы врожденного и приобретенного иммунитета. Современные клеточные и молекулярные исследования выявили ряд полиморфизмов генов компонентов иммунной системы, модифицирующих иммунный ответ, что приводит к предрасположенности к определенному спектру заболеваний, связанных с инфекционным фактором, таких как бесплодие, самопроизвольное прерывание беременности, преждевременные роды, плацентарная недостаточность.
Заключение. Исследования, проводимые в области репродуктивной иммунологии, открывают молекулярно-генетические механизмы невынашивания беременности, что позволит по-новому взглянуть на возможные причины репродуктивных потерь и определит перспективы для профилактики и лечения.

Среди важнейших проблем практического акушерства невынашивание беременности занимает одно из первых мест. Риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13–17%, после 2 самопроизвольных прерываний – 36–38%, после 3-го вероятность выкидыша выше и составляет 40–45%. В структуре невынашивания частота привычного выкидыша составляет от 5 до 20%. Следует отметить, что 75–80% потерь происходит в сроке до 12 недель [1–3].

Этиология невынашивания беременности многообразна и зависит от различных факторов. В последние годы внимание ученых привлекают иммунологические аспекты прерывания беременности, которые в 40–50% случаев проявляются в виде патологических изменений на различных уровнях иммунной системы. Изучением этих нарушений занимается иммунология репродукции – относительно новая область на стыке фундаментальной науки и практической медицины, одним из направлений которой является иммунология беременности [3, 4]. Плод – это аллотрансплантат, имеющий 50% чужеродных антигенов отцовского происхождения. Нормальное протекание беременности обеспечивается множеством защитных факторов, связанных с особенностями иммунных реакций материнского организма, сохраняющих толерантность к аллогенному плоду и в то же время готовых запустить все необходимые звенья защиты против возможных инфекционных агентов. Следует отметить, что иммунологические нарушения являются определяющими в 80% необъяснимых репродуктивных потерь [5–9].

Одной из основных причин невынашивания беременности является урогенитальная инфекция. Иммунный ответ на воздействие инфекционных возбудителей определяется совокупностью реакций иммунной системы, распознающей инфекционные агенты и обеспечивающей их элиминацию из организма. Система врожденного иммунитета служит первой линией защиты от патогенов. Она представлена эффекторными клетками, участвующими в реакциях фагоцитоза, цитолиза, нейтрализации и других. К примеру, макрофаги имеют рецепторы для детекции структур клеточной стенки ряда микроорганизмов. Система приобретенного иммунитета представлена многочисленными субпопуляциями Т- и В-лимфоцитов[10].

Детекция инфекционных агентов осуществляется паттерн-распознающими рецепторами (pattern-recognition receptors – PRRs). Экспрессия этих рецепторов осуществляется клетками системы врожденного иммунитета (нейтрофилами, макрофагами, дендритными клетками и др.), также экспрессия рецепторов возможна в клетках слизистой оболочки кишечника, половой, дыхательной систем. Рецепторы иммунной системы распознают высоко консервативные структуры, имеющиеся в структуре клеток микроорганизмов – патоген-ассоциированных молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs), например, липополисахариды грамотрицательных бактерий, флагеллин, пептидогликаны [10–12].

Среди PRRs Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors (TLR)), играют центральную роль в инициации врожденного иммунного ответа на патоген, распознавая соответствующие лиганды, также они влияют на формирование адаптивного иммунитета. Отдельные TLR отвечают на ограниченное число лигандов, тогда как все семейство TLR может отвечать на широкий спектр протеинов бактерий, вирусов, грибов и паразитов. В настоящее время у человека открыто более десяти TLR, каждый из которых различается по специфичности к лигандам. Так, TLR2 распознает пептидогликан грамотрицательных бактерий, липотейхоевую кислоту грамположительных бактерий, порины Neisseria. Лигандами TLR4 являются липополисахариды грамотрицательных бактерий, белковая оболочка вирусов, липополисахариды Chlamydia trachomatis. TLR9 распознает неметилированные повторы ДНК бактерий и вирусов [10].

После активации TLR специфическими PAMPs запускается внутриклеточный сигнальный каскад, приводящий к выработке провоспалитель...

Список литературы

1. Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности. Русский медицинский журнал. 2003; 11(1): 3-6.

2. Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008; 8(5): 15-8.

3. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 7(2): 62-4.

4. Озерова Р.И., Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность. В кн.: Доброхотова Ю.Э., ред. Актуальные вопросы невынашивания беременности. Сборник клинических лекций. М.; 2007: 50.

5. Ганковская O.A. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов TLR2 и TLR 9 с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием. Медицинская иммунология. 2010; 12(1-2): 87-94.

6. Ковальчук Л.В., Игнатьева Г.А, Ганковская Л.В. Иммунология. Практикум. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 176с.

7. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Шевелёва Т.В. Невынашивание беременности. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 136с.

8. Тетруашвили Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше. Иммунология. 2008; 29(2): 124-8.

9. Koga K., Mor G. Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy disorders. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 587-600.

10. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева Л.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. 176с.

11. Ахматова Н.К., Киселевский М.В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. М.: Практическая медицина; 2008. 225с.

12. Akira S., Uematu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124(4): 783-801.

13. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. т.2. Екатеринбург: УрО РАН; 2002. 557с.

14. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128-36.

15. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Кудряшова А.В., Посисеева Л.В., Панова И.А., Малышкина А.И., Фетисова И.Н. Иммунологическая загадка беременности. Иваново: МИК; 2005. 276с.

16. Chatterjee P., Chiasson V.L., Bounds K.R., Mitchell B.M. Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy. Front. Immunol. 2014; 27(5): 253.

17. DiGiulio D.B., Romero R., Amogan H.P., Kusanovic J.P., Bik E.M., Gotsch F. et al. Microbial prevalence, diversity and abundance in amniotic fluid during preterm labor: a molecular and culture-based investigation. PLoS One. 2008; 3(8): e3056.

18. Kramer B.W., Kallapur S., Newnham J., Jobe A.H. Prenatal inflammation and lung development. Semin. Fetal Neonatal Med. 2009; 14(1): 2-7.

19. Menard J.P., Mazouni C., Salem-Cherif I., Fenollar F., Raoult D., Boubli L. et al. High vaginal concentrations of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis in women undergoing preterm labor. Obstet. Gynecol. 2010; 115(1): 134-40.

20. Okazaki T., Ota Y., Yuki N., Hayashida A., Shoda A., Nishikawa M. et al. Plasma levels of alpha-defensins 1-3 are an indicator of neutrophil activation in pregnant and post-partum women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007; 33(5): 645-50.

21. Sargent I.L., Germain S.J., Sacks G.P., Kumar S., Redman C.W. Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in pre-eclampsia. J. Reprod. Immunol. 2003; 59(2): 153-60.

22. Misch E.A., Hawn T.R. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to human disease. Clin. Sci. (Lond.). 2008 114(5): 347-60.

23. Schröder N.W., Schumann R.R. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect. Dis. 2005; 5(3): 156-64.

24. Łukaszewski T., Barlik M., Seremak-Mrozikiewicz A., Kurzawińska G., Mrozikiewicz P.M., Sieroszewski P. et al. Polymorphism in the genes of Toll-like receptors type 2 and type 4 (TLR-2 and TLR-4) and the risk of premature rupture of the membranes--preliminary study. Ginekol. Pol. 2009; 80(12): 914-9.

25. Kijpittayarit S., Eid A.J., Brown R.A., Paya C.V., Razonable R.R. Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantation. Clin. Infect. Dis. 2007; 44(10): 1315-20.

26. Romani L. Immunity to fungal infections. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4: 1-11.

27. Tabel Y., Berdeli A., Mir S. Association of TLR2 gene Arg753Gln polymorphism with urinary tract infection in children. Int. J. Immunogenet. 2007; 34(6): 399-405.

28. Woehrle T., Du W., Goetz A., Hsu H.Y., Joos T.O., Weiss M. et al. Pathogen specific cytokine release reveals an effect of TLR2 Arg753Gln during Candida sepsis in humans. Cytokine. 2008; 41(3): 322-9.

29. Ryckman K.K., Williams S.M., Krohn M.A., Simhan H.N. Genetic association of Toll-like receptor 4 with cervical cytokine concentrations during pregnancy. Genes Immun. 2009; 10(7): 636-40.

30. Taylor B.D., Darville T., Ferrell R.E., Kammerer C.M., Ness R.B., Haggerty C.L. Variants in Toll-like receptor 1 and 4 genes are associated with Chlamydia trachomatis among women with pelvic inflammatory disease. J. Infect. Dis. 2012; 205(4): 603-9.

31. Wolska A., Lech-Marańda E., Robak T. Toll-like receptors and their role in carcinogenesis and anti-tumor treatment. Cell. Mol. Biol. Lett. 2009; 14(2): 248-72.

32. Ashton K.A., Proietto A., Otton G., Symonds I., McEvoy M., Attia J. et al. Toll-like receptor (TLR) and nucleosome-binding oligomerization domain (NOD) gene polymorphisms and endometrial cancer risk. BMC Cancer. 2010; 10: 382.

33. Alkhuriji A.F., Alhimaidi A.R., Babay Z.A., Wary A.S. The relationship between cytokine gene polymorphism and unexplained recurrent spontaneous abortion in Saudi females. Saudi Med. J. 2013; 34(5): 484-9.

34. Liu C., Wang J., Zhou S., Wang B., Ma X. Association between -238 but not -308 polymorphism of Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha)v and unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA) in Chinese population. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 8: 114.

35. Gupta R., Prakash S., Parveen F., Agrawal S. Association of CTLA-4 and TNF-α polymorphism with recurrent miscarriage among North Indian women. Cytokine. 2012; 60(2): 456-62.

36. Parveen F., Agrawal S. A study of forty-seven single nucleotide polymorphisms among recurrent miscarriage using classification and regression tree analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(6): 529-37.

37. Ганковская О.А., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Зверев В.В. Ассоциация полиморфных маркеров G(-20)A, C(-44)G и G(-52)A гена DEFB1 c развитием преждевременных родов и внутриутробным инфицированием плода. Российский иммунологический журнал. 2011; 5(1): 26-33.

Поступила 09.12.2015

Принята в печать 29.01.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Доброхотова Юлия Эдуардовна, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 237-40-33. E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru
Ганковская Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 434-90-00. Е-mail: lvgan@yandex.ru
Бахарева Ирина Викторовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 494-12-53. Е-mail: iribakhareva@yandex.ru
Свитич Оксана Анатольевна, д.м.н., доцент кафедры иммунологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 434-90-00. Е-mail: svitichoa@yandex.ru
Малушенко Светлана Васильевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 494-12-53. Е-mail: malusvetlana@yandex.ru
Магомедова Аминат Мухтаровна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 494-12-53. E-mail: amidoctor@mail.ru

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В., Магомедова А.М. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2016; 7: 5-10.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.7.5-10

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь