Фарматека №8 (261) / 2013
Роль иммуноконъюгатов в таргетной терапии злокачественных опухолей
1 ФГБУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург; 2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Амплификация или сверхэкспрессия человеческого рецептора эпидермального фактора роста-2 (HER2) наблюдается приблизительно в 25 % случаев рака молочной железы (РМЖ). Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против HER2, эффективен как монотерапия и улучшает результаты химиотерапии больных HER2-позитивным метастатическим и операбельным РМЖ. В статье представлены результаты I–II фаз исследования трастузумаба-DM1 (T-DM1) – нового иммуноконъюгата моноклональных антител и майтанзиноида DM1 (ADC) у больных HER2+ метастатическим РМЖ.
Моноклональные антитела (МКАТ) уже сегодня являются интегральной частью терапии злокачественных опухолей. Трастузумаб – МКАТ против рецептора тирозинкиназы HER2 – стал первым антителом, одобренным FDA (Food and Drug Administration) для лечения сóлидных опухолей [1]. Другие
антитела, одобренные на сегодняшний день для лечения негематологических злокачественных опухолей, включают цетуксимаб и панитумумаб, направленные против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), и бевацизумаб, направленный на подавление сигнального пути фактора роста эндотелия (VEGF). Несмотря на успешное применение этих препаратов, многие антитела против опухолевых антигенов показали очень скромный эффект от применения в клинике [2].
Конъюгация МКАТ с более эффективными агентами позволяет добиваться таргетной доставки цитотоксических агентов непосредственно в опухолевые клетки. Примером реализации подобного подхода является гемтузумаб озогамицин – иммуноконъюгат, состоящий из МКАТ против CD33 и
калехиамицина. Этот препарат одобрен для лечения CD33-позитивной острой миелогенной лейкемии [3]. Хотя ни один иммуноконъюгат на сегодняшний день не был одобрен для применения в лечении сóлидных опухолей, многие агенты с улучшенными свойствами в настоящее время находятся на различных этапах клинических исследований.
Принципы терапии с использованием иммуноконъюгатов
Иммуноконъюгаты первого поколения продемонстрировали весьма скромную эффективность при при-
менении в клинике [4]. Причинами низкой активности этих агентов стали следующие: использование мышиных МКАТ, которые сами являлись иммуногенными, несовершенные методы конъюгирования, приводившие либо к выходу препарата в кровоток, либо к нарушению выделения препарата в опухолевую клетку, а также использование обычных химиотерапевтических агентов (например, доксорубицина, метотрексата, винкоалкалоидов), обладавших ограниченной активностью в составе конъюгата. Однако данные, полученные в результате клинических исследований, а также совершенствование технологии изготовления подобных агентов привели к разработке нового поколения иммуноконъюгатов, в настоящее время демонстрирующих существенную активность в клинических исследованиях [5].
Успех применения иммуноконъюгатов в лечении сóлидных опухолей зависит от нескольких факторов.
Во-первых, антиген, являющийся мишенью, должен широко экспрессироваться на опухолевых клетках и иметь очень ограниченную экспрес-сию или вообще отсутствовать в здоровых тканях. Из-за того что в иммуноконъюгатах в качестве активного ингредиента, как правило, используется мощный цитотоксический агент, даже ограниченная экспрессия антигена-мишени в жизненно важных органах может приводить к тяжелой токсической реакции. Вторым важным фактором является то, что МКАТ
должны обладать высоким аффинитетом и прочно связываться с антигеном, поскольку на поверхности опухолевой клетки экспрессируется ограниченное количество молекул антигена. В-третьих, имеет значение то, как объединены антитело и цитотоксический агент. Это критично для активности иммуноконъюгата. Крайне важно, чтобы при поступлении конъюгата в плазму связь была стабильной и препарат не выделялся системно. Однако также необходимо, чтобы препарат мог выделяться внутриклеточно после эндо- или лизосомального разрушения связи. Примерами химических связей,
используемых в создании конъюгатов “антитело–лекарственное средство”, являются кислотозависимая,
пептидная, эфирная и дисульфидная связи. Наконец крайне важно, чтобы в конъюгате “антитело–лекарственное средство” использовался очень эффективный химиотерапевтический агент с медианой подавляющей концентрации IC50 на субнаномолекулярном уровне, чтобы даже небольшое число моле-кул, достигающих опухоле...
