Роль индуцируемого гипоксией фактора – 1α и трансформирующего ростового фактора – β1 в развитии оксидативного и иммунного дисбаланса при эндометриозе

Представлен анализ литературных данных об основных патогенетических механизмах развития эндометриоза и роли оксидативного стресса в этом процессе. Отмечен существенный прогресс в исследовании закономерностей развития эндометриоза, в частности, лежащих в его основе регуляторов патофизиологических процессов, медиаторов воспаления и иммунного ответа, а также их сигнальных путей. Оксидативный стресс, вызывающий воспалительную реакцию в брюшной полости, играет центральную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза, регулируя экспрессию многочисленных генов, кодирующих иммунорегуляторы, факторы роста, цитокины и молекулы клеточной адгезии. Особое внимание уделено характеристике ключевых факторов, вносящих вклад в патогенез эндометриоза: индуцируемого гипоксией фактора-1α, центрального медиатора гипоксического ответа, и полифункционального трансформирующего ростового фактора-β1.
Заключение. Представленные данные расширяют знания о патогенезе эндометриоза и указывают на необходимость проведения дальнейших исследований факторов и сигнальных путей, которые могут послужить мишенями для целевой терапии, направленной на подавление воспаления, оксидативного и иммунного дисбаланса.

Одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии является эндометриоз — гормонозависимое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1—5]. Этиология и патофизиология эндометриоза недостаточно ясны, несмотря на проведенные многочисленные исследования. Из предложенных гипотез для объяснения феномена эндометриоза наиболее распространенной является теория ретроградной менструации (имплантационная). Кроме того, существуют теория трансформации целомического эпителия (метапластическая), лимфогенная и гематогенная теории [4, 6, 7]. В последние годы большое внимание привлекают генетическая и иммунологическая теории, в основе которых лежит предположение о том, что генетические или иммунные факторы могут изменять восприимчивость женского организма, создавая условия для развития эндометриоза.

Поскольку ни одна из предложенных гипотез не может полностью объяснить загадочный патогенез эндометриоза, большинство исследователей склоняется к мнению, что к развитию эндометриоза приводит не один механизм, а комплекс патологических изменений, включая генетические, эпигенетические, гормональные, иммунологические, анатомические и другие факторы [8—15].

Предрасположенность к имплантации и росту клеток эндометрия связана с нарушением регуляции механизма клиренса иммунной системой ткани эндометрия, заброшенной в брюшную полость [13]. Кроме того, клетки эндометрия подвергаются воздействию повышенных уровней медиаторов воспаления, таких, как цитокины, простагландины и факторы роста, а также генетическим и эпигенетическим изменениям.

Общую воспалительную реакцию в брюшной полости у женщин с эндометриозом нередко связывают с оксидативным (окислительным) стрессом, определяемым как выраженный дисбаланс между активными формами кислорода (АФК) и антиоксидантами [8, 16, 17]. Оксидативный стресс, вызванный высоким уровнем свободного железа вследствие гемолиза в брюшной полости, может приводить к воспалению, повреждению клеток эндометрия и последующей активации клеток врожденного иммунитета. Избыточное образование АФК, являющихся воспалительными медиаторами, причастно к локальному разрушению перитонеального мезотелия, что способствует адгезии и пролиферации эктопических клеток эндометрия.

Оксидативный перитонеальный стресс приводит к развитию воспалительной реакции в брюшной полости, регулируя экспрессию многочисленных генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии. Регуляция этих процессов происходит на транскрипционном уровне. При этом она модулируется специфическим белковым фактором, который индуцируется в условиях гипоксии (Hypoxia Inducible Factor, HIF-1α) и служит транскрипционным активатором и ключевым регулятором различных клеточных и системных ответов. Более 200 генов-мишеней HIF-1α участвуют в ключевых клеточных процессах, таких как, ангиогенез, метаболизм глюкозы и энергии, пролиферация и апоптоз клеток [18, 19]. В эктопических эндометриоидных очагах выявлены повышенные уровни мРНК и белка HIF-1α [20].

Об активном участии иммунной системы в патогенезе эндометриоза свидетельствуют результаты большого числа исследований [21—24]. Показано, что эндометриоз связан с аномальной иммунной реакцией на эндометриальные клетки, облегчающей выживание внематочных эндометриальных тканей и образование эндометриоидных очагов. При этом фундаментальную роль в стимулировании роста и дифференцировки эктопического эндометрия играют цитокины и факторы роста. Во многих биологических процессах, подобных образованию метастазов (выживание клеток эндометрия вне полости матки, адгезия к брюшине, ангиогенез, пролиферация и уклонение от иммунного надзора), прямо или косвенно участвуют трансформирующие ростовые факторы — бета (TGF-β) и их высоко аффинные рецепторы. Высокая экспрессия TGF-β в очагах эндометриоза находится под гормональным контролем [25—27].

Экспрессия TGF‑β у женщин с эндометриозом значительно увеличена и в эндометриоидных гетеротопиях, и в перитонеальной жидкости. Основным источником TGF-β являются брюшина и клетки перитонеального мезотелия [28]. Выявлена обратная взаимосвязь между уровнем TGF-β1 в брюшной полости и активностью иммунных клеток [29].

Количество данных, поддерживающих концепцию эндометриоза как воспалительного состояния органов малого таза, увеличивается. Предметом многих исследований является вопрос о том, какие факторы, врожденные или приобретенные, преобладают и влияют на предрасположенность к выживанию, имплантации и пролиферации эндометриальных клеток в брюшной полости, а также могут служить диагностическими или прогностическими маркерами, либо мишенями для фармакологического воздействия.

Целью настоящего обзора явился анализ данных литературы, характеризующих роль оксидативного стресса и ключевых факторов (TGF-β1 и HIF-1α) в патогенезе эндометриоза.

Оксидативный стресс в воспалительном процессе при эндометриозе

В н...

Ванько Л.В., Короткова Т.Д., Кречетова Л.В.