Роль индуцируемого гипоксией фактора – 1α и трансформирующего ростового фактора – β1 в развитии оксидативного и иммунного дисбаланса при эндометриозе

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.14-22

01.07.2019
16

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Представлен анализ литературных данных об основных патогенетических механизмах развития эндометриоза и роли оксидативного стресса в этом процессе. Отмечен существенный прогресс в исследовании закономерностей развития эндометриоза, в частности, лежащих в его основе регуляторов патофизиологических процессов, медиаторов воспаления и иммунного ответа, а также их сигнальных путей. Оксидативный стресс, вызывающий воспалительную реакцию в брюшной полости, играет центральную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза, регулируя экспрессию многочисленных генов, кодирующих иммунорегуляторы, факторы роста, цитокины и молекулы клеточной адгезии. Особое внимание уделено характеристике ключевых факторов, вносящих вклад в патогенез эндометриоза: индуцируемого гипоксией фактора-1α, центрального медиатора гипоксического ответа, и полифункционального трансформирующего ростового фактора-β1.
Заключение. Представленные данные расширяют знания о патогенезе эндометриоза и указывают на необходимость проведения дальнейших исследований факторов и сигнальных путей, которые могут послужить мишенями для целевой терапии, направленной на подавление воспаления, оксидативного и иммунного дисбаланса.

Одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии является эндометриоз — гормонозависимое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1—5]. Этиология и патофизиология эндометриоза недостаточно ясны, несмотря на проведенные многочисленные исследования. Из предложенных гипотез для объяснения феномена эндометриоза наиболее распространенной является теория ретроградной менструации (имплантационная). Кроме того, существуют теория трансформации целомического эпителия (метапластическая), лимфогенная и гематогенная теории [4, 6, 7]. В последние годы большое внимание привлекают генетическая и иммунологическая теории, в основе которых лежит предположение о том, что генетические или иммунные факторы могут изменять восприимчивость женского организма, создавая условия для развития эндометриоза.

Поскольку ни одна из предложенных гипотез не может полностью объяснить загадочный патогенез эндометриоза, большинство исследователей склоняется к мнению, что к развитию эндометриоза приводит не один механизм, а комплекс патологических изменений, включая генетические, эпигенетические, гормональные, иммунологические, анатомические и другие факторы [8—15].

Предрасположенность к имплантации и росту клеток эндометрия связана с нарушением регуляции механизма клиренса иммунной системой ткани эндометрия, заброшенной в брюшную полость [13]. Кроме того, клетки эндометрия подвергаются воздействию повышенных уровней медиаторов воспаления, таких, как цитокины, простагландины и факторы роста, а также генетическим и эпигенетическим изменениям.

Общую воспалительную реакцию в брюшной полости у женщин с эндометриозом нередко связывают с оксидативным (окислительным) стрессом, определяемым как выраженный дисбаланс между активными формами кислорода (АФК) и антиоксидантами [8, 16, 17]. Оксидативный стресс, вызванный высоким уровнем свободного железа вследствие гемолиза в брюшной полости, может приводить к воспалению, повреждению клеток эндометрия и последующей активации клеток врожденного иммунитета. Избыточное образование АФК, являющихся воспалительными медиаторами, причастно к локальному разрушению перитонеального мезотелия, что способствует адгезии и пролиферации эктопических клеток эндометрия.

Оксидативный перитонеальный стресс приводит к развитию воспалительной реакции в брюшной полости, регулируя экспрессию многочисленных генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии. Регуляция этих процессов происходит на транскрипционном уровне. При этом она модулируется специфическим белковым фактором, который индуцируется в условиях гипоксии (Hypoxia Inducible Factor, HIF-1α) и служит транскрипционным активатором и ключевым регулятором различных клеточных и системных ответов. Более 200 генов-мишеней HIF-1α участвуют в ключевых клеточных процессах, таких как, ангиогенез, метаболизм глюкозы и энергии, пролиферация и апоптоз клеток [18, 19]. В эктопических эндометриоидных очагах выявлены повышенные уровни мРНК и белка HIF-1α [20].

Об активном участии иммунной системы в патогенезе эндометриоза свидетельствуют результаты большого числа исследований [21—24]. Показано, что эндометриоз связан с аномальной иммунной реакцией на эндометриальные клетки, облегчающей выживание внематочных эндометриальных тканей и образование эндометриоидных очагов. При этом фундаментальную роль в стимулировании роста и дифференцировки эктопического эндометрия играют цитокины и факторы роста. Во многих биологических процессах, подобных образованию метастазов (выживание клеток эндометрия вне полости матки, адгезия к брюшине, ангиогенез, пролиферация и уклонение от иммунного надзора), прямо или косвенно участвуют трансформирующие ростовые факторы — бета (TGF-β) и их высоко аффинные рецепторы. Высокая экспрессия TGF-β в очагах эндометриоза находится под гормональным контролем [25—27].

Экспрессия TGF‑β у женщин с эндометриозом значительно увеличена и в эндометриоидных гетеротопиях, и в перитонеальной жидкости. Основным источником TGF-β являются брюшина и клетки перитонеального мезотелия [28]. Выявлена обратная взаимосвязь между уровнем TGF-β1 в брюшной полости и активностью иммунных клеток [29].

Количество данных, поддерживающих концепцию эндометриоза как воспалительного состояния органов малого таза, увеличивается. Предметом многих исследований является вопрос о том, какие факторы, врожденные или приобретенные, преобладают и влияют на предрасположенность к выживанию, имплантации и пролиферации эндометриальных клеток в брюшной полости, а также могут служить диагностическими или прогностическими маркерами, либо мишенями для фармакологического воздействия.

Целью настоящего обзора явился анализ данных литературы, характеризующих роль оксидативного стресса и ключевых факторов (TGF-β1 и HIF-1α) в патогенезе эндометриоза.

Оксидативный стресс в воспалительном процессе при эндометриозе

В н...

Список литературы

  1. Адамян Л.В., ред. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2013. 66с.
  2. Чернуха Г.Е., Ильина Л.М., Адамян Л.В., Павлович С.В. Глубокий инфильтративный эндометриоз: послеоперационные рецидивы и возможные пути их профилактики. Акушерство и гинекология. 2015; 8: 39-46.[ Chernukha G. E., Il’ina L. M., Adamyan L. V., Pavlovich S. V. Deep infiltrative endometriosis: postoperative recurrences and possible ways of their prevention. Obstetrics and gynecology. 2015; 8: 39-46 (in Russian)
  3. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362(25): 2389-98. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1000274.
  4. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil. Steril. 2012; 98(3): 511-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.
  5. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Keckstein J., Wattiez A. Epidemiology of subtle, typical, cystic, аnd deep endometriosis: a systematic review. Gynecol. Surg. 2016; 13(4): 457-67.
  6. Sourial S., Tempest N., Hapangama D.K. Theories on the pathogenesis of endometriosis. Int. J. Reprod. Med. 2014; 2014: 179515. https://dx.doi.org/10.1155/2014/179515.
  7. Klemmt P.A.B., Starzinski-Powitz A. Molecular and cellular pathogenesis of endometriosis. Curr. Womens Health. Rev. 2018; 14(2): 106-16. https://dx.doi.org/10.2174/1573404813666170306163448.
  8. Ito F., Yamada Y., Shigemitsu A., Akinishi M., Kaniwa H., Miyake R. et al. Role of oxidative stress in epigenetic modification in endometriosis. Reprod. Sci. 2017; 24(11): 1493-502. https://dx.doi.org/10.1177/1933719117704909.
  9. Yu Y.X., Xiu Y.L., Chen X., Li Y.L. Transforming growth factor-beta 1 involved in the pathogenesis of endometriosis through regulating expression of vascular endothelial growth factor under hypoxia. Chin. Med. J. (Engl). 2017; 130(8): 950-6. https://dx.doi.org/10.4103/0366-6999.204112.
  10. Young V.J., Ahmad S.F., Duncan W.C., Horne A.W. The role of TGF-β in the pathophysiology of peritoneal endometriosis. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(5): 548-59. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmx016.
  11. Baranov V., Malysheva O., Yarmolinskaya M. Pathogenomics of endometriosis development. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(7). pii: E1852. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19071852.
  12. Lin X., Dai Y., Xu W., Shi L., Jin X., Li C. et al. Hypoxia promotes ectopic adhesion ability of endometrial stromal cells via TGF-β1/Smad signaling in endometriosis. Endocrinology. 2018; 159(4): 1630-41. https://dx.doi.org/10.1210/en.2017-03227.
  13. Reis F.M., Petraglia F., Taylor R.N. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(4): 406-18. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmt010.
  14. Grimstad F.W., Decherney A. A review of the epigenetic contributions to endometriosis. Clin. Obstet. Gynecol. 2017; 60: 467-76. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0000000000000298.
  15. Laganà A.S., Vitale S.G., Salmeri F.M., Triolo O., Ban Frangež H., Vrtačnik-Bokal E. et al. Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis. Med. Hypotheses. 2017; 103: 10-20. https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2017.03.032.
  16. Donnez J., Binda M.M., Donnez O., Dolmans M.M. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis. Fertil. Steril. 2016; 106(5): 1011-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.1075.
  17. Scutiero G., Iannone P., Bernardi G., Bonaccorsi G., Spadaro S., Volta C. A. et al. Oxidative stress and endometriosis: a systematic review of the literature. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: 7265238.
  18. Rius J., Guma M., Schachtrup C., Akassoglou K., Zinkernagel A.S., Nizet V. et al. NF-κB links innate immunity to the hypoxic response through transcriptional regulation of HIF-1α. Nature. 2008; 453(7196): 807-11. https://dx.doi.org/10.1038/nature06905.
  19. Webb J.D., Coleman M.L., Pugh C.W. Hypoxia, hypoxia-inducible factors (HIF), HIF hydroxylases and oxygen sensing. Cell. Mol. Life Sci. 2009; 66(22): 3539-54. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-009-0147-7.
  20. Lu Z., Zhang W., Jiang S., Zou J., Li Y. Effect of oxygen tensions on the proliferation and angiogenesis of endometriosis heterograft in severe combined immunodeficiency mice. Fertil. Steril. 2014; 101: 568-76. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.10.039.
  21. Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Елисеева М.А. Экспрессия скевенджер рецепторов перитонеальными макрофагами при наружном генитальном эндометриозе. Акушерство и гинекология. 2012; 2: 46-9.
  22. Овакимян А.С., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Козаченко И.Ф., Яроцкая Е.Л., Адамян Л.В. Содержание ИЛ-1β, ИЛ-8 и субстанции Р в плазме крови и перитонеальной жидкости пациенток с различными формами наружного генитального эндометриоза и хронической тазовой болью. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 79-86.
  23. Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Назаров С.Б. Иммунные механизмы развития генитального эндометриоза. Иваново; 2007. 314с.
  24. Ярмолинская М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2008; 57(3): 30-4..
  25. Omwandho C.O., Konrad L., Halis G., Oehmke F., Tinneberg H.R. Role of TGF-betas in normal human endometrium and endometriosis. Hum. Reprod. 2010; 25: 101-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dep382.
  26. Young V.J., Ahmad S.F., Brown J.K., Duncan W.C., Horne A.W. Peritoneal VEGF-A expression is regulated by TGF-ß1 through an ID1 pathway in women with endometriosis. Sci. Rep. 2015; 5: 16859. https://dx.doi.org/10.1038/srep16859.
  27. Young V.J., Ahmad S.F., Brown J.K., Duncan W.C., Horne A.W. ID2 mediates the transforming growth factor-ß1-induced Warburg-like effect seen in the peritoneum of women with endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2016; 22(9): 648-54. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gaw045.
  28. Young V.J., Brown J.K., Saunders P.T., Duncan W.C., Horne A.W. The peritoneum is both a source and target of TGF-β in women with endometriosis. PLoS One. 2014; 9(9): e106773. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0106773.
  29. Liu Y.G., Tekmal R., Binkley P.A., Nair H.B., Schenken R.S., Kirma N.B. Induction of endometrial epithelial cell invasion and c-fms expression by transforming growth factor beta. Mol. Hum. Reprod. 2009; 15(10): 665-73.
  30. Iwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H., Kobayashi H. Oxidative stress and antioxidant defense in endometriosis and its malignant transformation. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015; 2015: 848595. https://dx.doi.org/10.1155/2015/848595.
  31. Iwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H., Kobayashi H. Cyst fluid hemoglobin species in endometriosis and its malignant transformation: the role of metallobiology. Oncol. Lett. 2016; 11(5): 3384-8.
  32. Yeo S.G., Won Y.S., Lee H.Y., Kim Y.I., Lee J.W., Park D.C. Increased expression of pattern recognition receptors and nitric oxide synthase in patients with endometriosis. Int. J. Med. Sci. 2013; 10(9): 1199-208. https://dx.doi.org/10.7150/ijms.5169.
  33. Silvestre-Roig C., Hidalgo A., Soehnlein O. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis. Blood. 2016; 127(18): 2173-81. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2016-01-688887.
  34. Rosales C. Neutrophil: a cell with many roles in inflammation or several cell types? Front. Physiol. 2018; 9: 113. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2018.00113.
  35. Kobayashi H., Higashiura Y., Higetomi H., H.Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: The role of initial infection and subsequent sterile inflammation (Review). Mol. Med. Rep. 2014; 9(1): 9-15. https://dx.doi.org/10.3892/mmr.2013.1755.
  36. Fox S., Leitch A.E., Duffin R., Haslett C., Rossi A.G. Neutrophil apoptosis: relevance to the innate immune response and inflammatory disease. J. Innate Immun. 2010; 2(3): 216-27. https://dx.doi.org/10.1159/000284367.
  37. Watanabe A., Taniguchi F., Izawa M., Suou K., Uegaki T., Takai E. et al. The role of survivin in the resistance of endometriotic stromal cells to druginduced apoptosis. Hum. Reprod. 2009; 24(12): 31729. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dep305.
  38. Barragan F., Irwin J.C., Balayan S., Erikson D.W., Chen J.C., Houshdaran S. et al. Human endometrial fibroblasts derived from mesenchymal progenitors inherit progesterone resistance and acquire an inflammatory phenotype in the endometrial niche in endometriosis. Biol. Reprod. 2016; 94: 1-20. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.115.136010.
  39. Khan M.A., Philip L.M., Cheung G., Vadakepeedika S., Grasemann H., Sweezey N., Palaniyar N. Regulating NETosis: increasing pH promotes NADPH oxidase-dependent NETosis. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 19. https://dx.doi.org/10.3389/fmed.2018.00019.
  40. Behnen M., Möller S., Brozek A., Klinger M., Laskay T. Extracellular acidification inhibits the ROS-dependent formation of neutrophil extracellular traps. Front. Immunol. 2017; 8: 184. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2017.00184.
  41. Yang H.L., Mei J., Chang K.K., Zhou W.J., Huang L.Q., Li M.Q. Autophagy in endometriosis. Am. J. Transl. Res. 2017; 9(11): 4707-25. eCollection 2017.
  42. Beste M.T., Pfäffle-Doyle N., Prentice E.A., Morris S.N., Lauffenburger D.A., Isaacson K.B., Griffith L.G. Endometriosis: molecular network analysis of endometriosis reveals a role for c-Jun-regulated macrophage activation. Sci. Transl. Med. 2014; 6(222): 222ra16. https://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3007988.222ra16.
  43. Wu M.H., Lu C.W., Chuang P.C., Tsai S.J. Prostaglandin E2: the master of endometriosis? Exp. Biol. Med. 2010; 235(6): 668-77. https://dx.doi.org/10.1258/ebm.2010.009321.
  44. Ahn S.H., Edwards A.K., Singh S.S., Young S.L., Lessey B.A., Tayade C. IL-17A contributes to the pathogenesis of endometriosis by triggering proinflammatory cytokines and angiogenic growth factors. J. Immunol. 2015; 195(6): 2591-600. https://dx.doi.org/10.4049 / jimmunol.1501138.
  45. De Andrade V.T., Nácul A.P., Dos Santos B.R., Lecke S.B., Spritzer M., Morsch D.M. Circulating and peritoneal fluid interleukin-6 levels and gene expression in pelvic endometriosis. Exp. Ther. Med. 2017; 14(3): 2317-22. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2017.4794.
  46. Hull M.L., Johan M.Z., Hodge W.L., Robertson S.A., Ingman W.V. Host-derived TGFB1 deficiency suppresses lesion development in a mouse model of endometriosis. Am. J. Pathol. 2012; 180(3): 880-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.11.013.
  47. Gong D., Shi W., Yi S.J., Chen H., Groffen J., Heisterkamp N. TGFβ signaling plays a critical role in promoting alternative macrophage activation. BMC Immunol. 2012; 13: 31. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2172-13-31.
  48. Bacci M., Capobianco A., Monno A., Cottone L., DiPuppo F., Camisa B. et al. Macrophages are alternatively activated in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of lesions in a mouse model of disease. Am. J. Pathol. 2009; 175(2): 547-56. https://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2009.081011.
  49. Choi H.J., Park M.J., Kim B.S., Choi H.J., Joo B., Lee K.S. et al. Transforming growth factor β1 enhances adhesion of endometrial cells to mesothelium by regulating integrin expression. BMB Rep. 2017; 50(8):429-34.
  50. Becker C.M., Rohwer N., Funakoshi T., Cramer T., Bernhardt W., Birsner A. et al. 2-methoxyestradiol inhibits hypoxia-inducible factor-1{alpha} and suppresses growth of lesions in a mouse model of endometriosis. Am. J. Pathol. 2008; 172(2): 534-44. https://dx.doi.org/10.2353/ajpath. 2008.061244.
  51. Avagliano A., Granato G., Ruocco M.R., Romano V., Belviso I., Carfora A. et al. Metabolic reprogramming of cancer associated fibroblasts: the slavery of stromal fibroblasts. Biomed. Res. Int. 2018; 2018: 6075403. https://dx.doi.org/10.1155/2018/6075403.
  52. Fosslien E. Cancer morphogenesis: role of mitochondrial failure. Ann. Clin. Lab. Sci. 2008; 38(4): 307-29.
  53. Guido C., Whitaker-Menezes D., Capparelli C., Balliet R., Lin Z., Pestell R.G. et al. Metabolic reprogramming of cancer-associated fibroblasts by TGF-β drives tumor growth: connecting TGF-β signaling with ‘Warburg-like’ cancer metabolism and L-lactate production. Cell Cycle. 2012; 11(16): 3019-35.
  54. Xiong Y., Liu Y., Xiong W., Zhang L., Liu H., Du Y., Li N. Hypoxia-inducible factor 1α-induced epithelial-mesenchymal transition of endometrial epithelial cells may contribute to the development of endometriosis. Hum. Reprod. 2016; 31(6): 1327-38. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew081.

Поступила 07.04.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Ванько Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «НМИЦ АГиП
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
117997 г. Москва, улица Академика Опарина, дом 4. Телефон 438-11-83. e-mail: lvanko@mail.ru.
Короткова Татьяна Денисовна, аспирант отделения оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И.Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7(962)960-55-52. e-mail: t-korotkova@mail.ru
Кречетова Любовь Валентиновна, д.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
117997 Москва, ул. Ак. Опарина, д.4, тел: 8(495) 438 11 83, e-mail: k_l_v_@mail.ru.

Для цитирования: Ванько Л.В., Короткова Т.Д., Кречетова Л.В. Роль индуцируемого гипоксией фактора — 1α,и трансформирующего ростового фактора — β1 в развитии оксидативного и иммунного дисбаланса при эндомитриозе. Акушерство и гинекология. 2019;6:14-22
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.14-22

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь