Клиническая Нефрология №5-6 / 2012
Роль интерлейкина-6 в синдроме ишемии-реперфузии и отторжении почечного трансплантата
ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва; Филиал ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ “Научно-клинический центр геронтологии”, Москва
Представлено патогенетическое значение интерлейкина-6 в развитии синдрома ишемии-реперфузии и отторжении почечного трансплантата.
Особенности хирургической техники в настоящее время таковы, что для трансплантации органа требуется временное прекращение кровотока в нем. Таким образом, хронологически первым неизбежно возникает ишемическое повреждение донорского органа. При этом основные процессы, протекающие в ишемизированной почке, неспецифичны и включают воспаление, апоптоз, некробиоз. Ишемия приводит к снижению уровня энергетического обмена вследствие истощения запасов макроэргических фосфатов. В последующем наблюдаются извращение специфического внутриклеточного метаболизма, изменения цитоскелета и pH, нарушение ферментативной активности, интенсификация анаэробного гликолиза. Изменение активности ферментов в условиях гипоксии ведет к дестабилизации клеточных мембран и мембран органелл, что проявляется нарушением их проницаемости, нарушением работы ионных насосов, внутриклеточным электролитным нарушениям. Происходит уменьшение количества нормально функционирующих клеток почечного аллотрансплантата (ПАТ) и как следствие — уменьшение срока его фукционирования [1, 2]. Первые признаки структурных изменений клеточных структур можно обнаружить в биоптатах через 10—20 минут с момента начала реперфузии. [3] Опосредованно все эти изменения могут быть как клеточными, так и гуморальными факторами — различными видами медиаторов.
Синдром ишемии-реперфузии — неспецифический процесс. Развивающееся в результате ишемическое/реперфузионное повреждение (ИРП) имеет схожий патогенез при сепсисе, травматическом и ожоговом шоке, остром панкреатите, трансплантации почек, ишемии нижних конечностей, кишечной непроходимости. При этом одну из основных ролей в развитии этих состояний авторы отводят циркулирующим цитокинам как главным регуляторам воспаления, экспрессии молекул адгезии и активации лейкоцитов. Большинство клеточных механизмов ИРП также регулируется действием цитокинов [4].
При этом ИРП оказывает патологическое влияние в ближайшем послеоперационном периоде, отторжение ПАТ способно приводить к стойкой дисфункции на любом сроке после аллотрансплантации почки (АТП). При этом большую роль как в клеточном, так и гуморальном иммунитете играют циркулирующие цитокины — основные медиаторы межклеточных взаимодействий.
Одним из основных провоспалительных цитокинов является ИЛ-6, обладающий крайне разносторонным биологическим действием. Роли этого цитокина в ИРП, а также отторжении ПАТ посвящен настоящий обзор.
Цитокины.Цитокины — пептиды с небольшим молекулярным весом (8—80 кДа) — являются регуляторными белками. На сегодняшний день известно более 250 различных цитокинов. Среди них выделяют интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИНФ), факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, хемокины, факторы роста и др.
Выделяют следующие общие свойства для всех цитокинов:
- диапазон концентраций, оказывающих выраженное биологическое действие, чрезвычайно велик;
- цитокины обладают как местным (паракринным), так и дистантным (эндокринным) эффектами;
- цитокины плейотропны, т. е. один цитокин способен оказывать действие на разные клетки-мишени;
- избыточность — один цитокин может синтезироваться разными клетками-продуцентами;
- синергизм или антагонизм биологического действия;
- каскадность — выброс одного цитокина индуцирует продукцию других;
- индуцибельность к выработке и выбросу цитокинов приводит к активации клетки-продуцента внешним агентом [5].
Роль цитокинов в ИРП.Ишемия почки приводит к активации множества транскрипционных факторов — ядерного фактора каппа-Б (nuclear factor kappa-B) NF-χβ, белка теплового шока (HSP), гипоксия-индуцируемого фактора (HIF). Транскрипционный ответ на острую ишемию приводит к выделению провоспалительных цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α(ФНО-α), ИНФ-γ. Цитокины играют важную роль как в местных, таких и в системных процессах донора и реципиента. Считается, что селективное блокирование или удаление цитокинов способно ослабить тяжесть ИРП [6].
Большое влияние цитокины оказывают на регуляцию нейтрофильного повреждения тканей. Известно, что нейтрофилы активно мигрируют из крови в ткань ПАТ с формированием неспецифической воспалительной реакции. Причем активность этого процесса напрямую зависит от продолжительности жизни нейтрофилов и их функциональной активности: способности к фагоцитозу и продукции активных кислородных радикалов. Цитокины регулируют активность апоптоза нейтрофилов. Удаление циркулирующих цитокинов сопровождается активизацией апоптоза нейтрофилов и уменьшает структурные повреждения тканей [7].
Для реализации их действия цитокины должны связаться со специфическим рецептором клеток-мишеней. CXCR3 и CCR5 являются специфическими хемокиновыми рецепторами, в основном экспрессируются на Т-лимфоцитах и макрофагах. При введении в эксперименте мышам антагонистов этих рецепторов отмечалась меньшая концентрация цитокинов и выраженность ИРП почек. Таким образом,...
