Урология №3 / 2015
Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе рака предстательной железы
1 Отдел молекулярной биологии Института аридных зон ФГБУН «Южный научный центр РАН»; 2 кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии НИИ урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; 3 Ростовское областное патологоанатомическое бюро
Целью исследования стали анализ роли калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем организма в молекулярных механизмах развития рака предстательной железы (РПЖ) и на этой основе идентификация новых маркеров данного заболевания. Анализ нарушений протеолитических процессов в секрете предстательной железы при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ на основе определения ключевых показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем в секрете простаты показал, что при РПЖ активность калликреина выше, а активность ангиотензинпревращающего (АПФ), напротив, ниже, чем при ДГПЖ, что отражает, по-видимому, снижение уровня ангиотензина II и увеличение содержания брадикинина. Характерно для РПЖ резкое увеличение ингибиторного потенциала секрета простаты. Выявлено, что у пациентов с ДГПЖ экспрессия В1-рецепторов в ткани простаты полностью отсутствует. Специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии отмечена в малигнизированных ацинусах и фокусах простатической интраэпителиальной неоплазии. Напротив, экспрессия В2-рецепторов имеет место в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ независимо от стадии и суммы баллов по шкале Глисона. Показатели активности калликреина и АПФ в секрете простаты и экспрессии В1-рецепторов в ткани простаты могут быть использованы для диагностики РПЖ.
Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) среди онкологических заболеваний у мужчин является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от рака [1–3]. Доказано, что ранняя первичная диагностика любых типов злокачественных опухолей и точное прогнозирование их развития существенно повышают эффективность лечения. Однако в настоящее время для большинства наиболее распространенных видов опухолей, в том числе для рака предстательной железы, не идентифицированы достаточно информативные диагностические и прогностические маркеры вследствие высокой вариативности механизмов канцерогенеза и трудоемкости методов идентификации опухолевых маркеров. В связи с этим анализ молекулярных механизмов инициации и развития РПЖ как основы для идентификации новых маркеров диагностики и мониторинга лечения данного заболевания, новых метаболических «мишеней» терапии – одно из приоритетных направлений современной урологии и онкологии.
В настоящее время «золотым» стандартом скрининга, ранней диагностики, степени распространенности, мониторинга лечения РПЖ служит определение простатспецифического антигена (ПСА) – представителя мультигенного семейства тканевых калликреинов [4–6]. Однако общепризнанно, что канцерспецифичность ПСА крайне низка и составляет всего 20% [7, 8]. Использование ПСА как инструмента скрининга РПЖ привело к снижению стадийности и степени злокачественности заболевания на момент диагностики, а также к снижению смертности от РПЖ, с одной стороны, и гипердиагностике, с другой. Тот факт, что ПСА синтезируется всеми эпителиальными клетками простаты – нормальными, гиперпластическими либо опухолевыми, снижает его специфичность как биомаркера РПЖ. Поэтому, несмотря на огромное значение в практической урологии, ПСА нельзя признать идеальным маркером для диагностики и мониторинга рака предстательной железы.
Как известно, вазоактивные системы крови – калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая – играют ведущую роль в реализации молекулярных механизмов гомеостаза при патологических состояниях разного генеза. За последние годы особое внимание исследователей было привлечено к калликреин-кининовой (ККС) и ренин-ангиотензиновой системам (РАС) и их роли в развитии неопластической трансформации [9, 10]. Существенным прорывом в понимании функций вышеобозначенных систем явилось открытие рецепторов к брадикинину и ангиотензину II [9–11].
Целью исследования стали анализ роли калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем организма в молекулярных механизмах инициации РПЖ и идентификация новых маркеров РПЖ.
Материалы и методы. Объектом исследования послужили 36 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и 58 пациентов с локальным и местнораспространенным РПЖ.
Работы с биологическими материалами, полученными от пациентов, проведены в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) (ГОСТ Р 52379-2005), международным этическим и научным стандартом планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта [12].
В секрете предстательной железы определяли следующие показатели: активность калликреина (КФ 3.4.21.8) (К) и содержание прекалликреина (ПК) после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [13], ингибиторную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) унифицированным энзиматическим методом [14], активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, КФ 3.4.15.1) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланил-глицилглицина [15], общую аргининэстеразную активность по отношен...
