Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе рака предстательной железы

26.06.2015
891

1 Отдел молекулярной биологии Института аридных зон ФГБУН «Южный научный центр РАН»; 2 кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии НИИ урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; 3 Ростовское областное патологоанатомическое бюро

Целью исследования стали анализ роли калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем организма в молекулярных механизмах развития рака предстательной железы (РПЖ) и на этой основе идентификация новых маркеров данного заболевания. Анализ нарушений протеолитических процессов в секрете предстательной железы при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и РПЖ на основе определения ключевых показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой систем в секрете простаты показал, что при РПЖ активность калликреина выше, а активность ангиотензинпревращающего (АПФ), напротив, ниже, чем при ДГПЖ, что отражает, по-видимому, снижение уровня ангиотензина II и увеличение содержания брадикинина. Характерно для РПЖ резкое увеличение ингибиторного потенциала секрета простаты. Выявлено, что у пациентов с ДГПЖ экспрессия В1-рецепторов в ткани простаты полностью отсутствует. Специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии отмечена в малигнизированных ацинусах и фокусах простатической интраэпителиальной неоплазии. Напротив, экспрессия В2-рецепторов имеет место в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ независимо от стадии и суммы баллов по шкале Глисона. Показатели активности калликреина и АПФ в секрете простаты и экспрессии В1-рецепторов в ткани простаты могут быть использованы для диагностики РПЖ.

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) среди онкологических заболеваний у мужчин является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от рака [1–3]. Доказано, что ранняя первичная диагностика любых типов злокачественных опухолей и точное прогнозирование их развития существенно повышают эффективность лечения. Однако в настоящее время для большинства наиболее распространенных видов опухолей, в том числе для рака предстательной железы, не идентифицированы достаточно информативные диагностические и прогностические маркеры вследствие высокой вариативности механизмов канцерогенеза и трудоемкости методов идентификации опухолевых маркеров. В связи с этим анализ молекулярных механизмов инициации и развития РПЖ как основы для идентификации новых маркеров диагностики и мониторинга лечения данного заболевания, новых метаболических «мишеней» терапии – одно из приоритетных направлений современной урологии и онкологии.

В настоящее время «золотым» стандартом скрининга, ранней диагностики, степени распространенности, мониторинга лечения РПЖ служит определение простатспецифического антигена (ПСА) – представителя мультигенного семейства тканевых калликреинов [4–6]. Однако общепризнанно, что канцерспецифичность ПСА крайне низка и составляет всего 20% [7, 8]. Использование ПСА как инструмента скрининга РПЖ привело к снижению стадийности и степени злокачественности заболевания на момент диагностики, а также к снижению смертности от РПЖ, с одной стороны, и гипердиагностике, с другой. Тот факт, что ПСА синтезируется всеми эпителиальными клетками простаты – нормальными, гиперпластическими либо опухолевыми, снижает его специфичность как биомаркера РПЖ. Поэтому, несмотря на огромное значение в практической урологии, ПСА нельзя признать идеальным маркером для диагностики и мониторинга рака предстательной железы.

Как известно, вазоактивные системы крови – калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая – играют ведущую роль в реализации молекулярных механизмов гомеостаза при патологических состояниях разного генеза. За последние годы особое внимание исследователей было привлечено к калликреин-кининовой (ККС) и ренин-ангиотензиновой системам (РАС) и их роли в развитии неопластической трансформации [9, 10]. Существенным прорывом в понимании функций вышеобозначенных систем явилось открытие рецепторов к брадикинину и ангиотензину II [9–11].

Целью исследования стали анализ роли калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем организма в молекулярных механизмах инициации РПЖ и идентификация новых маркеров РПЖ.

Материалы и методы. Объектом исследования послужили 36 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и 58 пациентов с локальным и местнораспространенным РПЖ.

Работы с биологическими материалами, полученными от пациентов, проведены в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) (ГОСТ Р 52379-2005), международным этическим и научным стандартом планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта [12].

В секрете предстательной железы определяли следующие показатели: активность калликреина (КФ 3.4.21.8) (К) и содержание прекалликреина (ПК) после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [13], ингибиторную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) унифицированным энзиматическим методом [14], активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, КФ 3.4.15.1) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланил-глицилглицина [15], общую аргининэстеразную активность по отношению к БАЭЭ [16]....

Список литературы

  1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», 2014.
  2. Пространственно-временной анализ встречаемости онкологических заболеваний как индикатора медико-экологической безопасности. Под ред. Архиповой О.Е., Черногубовой Е.А., Лихтанской Н.В., Кулыгина В.В., Шевердяева И.В., Куролапа С.А., Епринцева С.А., Тарасова В.А., Матишова Д.Г. Ростов н/Д: Изд-во Южного научного центра РАН, 2014.
  3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA-Cancer. J. Clin. 2013;63:11–30.
  4. Parekh D.J. Ankerst D.P., Troyer D., Srivastava S., Thompson I.M. Biomarkers for prostate cancer detection. J. Urol. 2007;178(6):2252–2259.
  5. Verma M., Patel P., Verma M. Biomarkers in Prostate Cancer Epidemiology. Cancers. 2011;3:3773–3798.
  6. Otero J.R., Gomez B.G., Juanatey F.C. Touijer K.A. Prostate cancer biomarkers: An update. Urol. Oncol. 2014;32(3):252–260.
  7. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: руководство для врачей. М.: МЕДпресс, 1999.
  8. Fradet Y. Biomarkers in prostate cancer diagnosis and prognosis: beyond prostate-specific antigen. Curr. Opin.Urol. 2009;19:243–246.
  9. Bader M. Kallikrein–Kinin System in Neovascularization Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29:617–619.
  10. Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P., Luissint A.C., di-Tommaso A., Deshayes F., Pontes C.L., Molina A., Cagnard N., Letourneur F., Morel M., Reis R.I., Casarini D.E., Terris B., Couraud P.O., Costa-Neto C.M., Di Benedetto M., Nahmias C. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS ONE. 2012;7(4):1–8.
  11. Da Costa P.L.N., Sirois P., Tannock I.F., Chammas R. The role of kinin receptors in cancer and therapeutic opportunities. Cancer Lett. 2014;345(1):27–38.
  12. ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP), (утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005. № 232-ст).
  13. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопросы медицинской химии. 1974;20(6):660–663.
  14. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопросы медицинской химии. 1979;25(4):494–502.
  15. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови. Клиническая лабораторная диагностика. 1998;1:11–13.
  16. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения. Биохимия. 1970;35(5):1055–1058.
  17. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry. 2nd edit. Philadelphia, Churchill Livingstone: Elsevier, 2006. 828 p.
  18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002.
  19. Коган М.И., Чибичян М.Б., Черногубова Е.А. Способ определения показания для биопсии предстательной железы. 20.12.2010 Бюл. БИПМ № 25, Патент на изобретение № 2406446.
  20. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матишов Д.Г. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Онкоурология. 2011;2:46–51.
  21. Kogan M., Chibichyan M., Ilyash A., Chernogubova E. Angiotensin-Converting Enzyme and Kallikrein as a New Concept in the Study of Prostate Cancer. UROLOGY 80. 2012;Supplement 3A):S81–S82.
  22. Wright J.K., Botha J.H., Naidoo S. Influence of the Kallikrein-Kinin System on Prostate and Breast Tumour Angiogenesis. Tumor. Biol. 2008;29:130–136.
  23. Deshayes F., Nahmias C. Angiotensin II receptors: a new role in cancer? Trends Endocrinol. Metabol. 2005;16(7):293–299.
  24. George A.J., Thomas W.G., Hannan R.D. The renin-angiotensin system and cancer: old dog, new tricks. Nat. Rev. Cancer. 2010;10:745–759.
  25. Colman R.W. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system. Curr. Pharm. Des. 2006;12(21):2599–2607.
  26. Uemura H., Kubota Y. Application of angiotensin II receptor blocker in prostate cancer. Nippon. Rinsho. 2009;67(4):807–811.
  27. Sharma J.N., AL-Sherif G.J. The Kinin System: Present and Future Pharmacological Target. J. Biomed. Sci. 2011;3(2):156–169.
  28. Naidu N., Botha J.H., Naidoo S. B1 but not B2 bradykinin receptor agonists promote DU145 prostate cancer cell proliferation and migration. African Health Sciences. 2014;14(3):657–662.
  29. Baker K.M., Kumar R. Intracellular angiotensin II induces cell proliferation independent of AT1 receptor. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006;291(5):995–1001.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М. Б. Чибичян – к.м.н., доцент кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии РостГМУ; е-mail: michel_dept@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь