Роль кетонемии, индуцированной приемом ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа: от энергообмена к кардиопротекции

Аннотация. Кетонемия – один из факторов, предположительно ответственных за улучшение сердечно-сосудистых исходов в исследованиях ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Цель настоящего обзора – сопоставить традиционные и современные представления об особенностях энергообмена миокарда в норме и патологии, возможностях метаболической поддержки сердца при сердечной недостаточности (ХСН), физиологии кетогенеза, роли кетоновых тел в организме и влиянии кетонов на различные патологические процессы. Проанализирована роль субстратных сдвигов окислительного фосфорилирования в развитии ХСН, рассмотрены механизмы действия существующих препаратов для оптимизации метаболизма поврежденного миокарда. Представлены основные этапы метаболизма кетоновых тел c освещением их влияния на энергообмен и функциональное состояние здорового и больного сердца, раскрыты последние достижения в изучении регуляторных функций кетонов на системном и клеточном уровнях, дана краткая характеристика роли кетоновых тел в метаболизме головного мозга, освещены новые взгляды на механизмы опосредованной кетонами нейропротекции. Приведены актуальные данные относительно механизмов влияния иНГЛТ-2 на течение кардиоваскулярных заболеваний и особенностей вызываемой ими кетонемии.

ВВЕДЕНИЕ

Роль кардиоваскулярных нарушений в течении эндокринной патологии давно не вызывает сомнения. Начиная с 2015 г., а именно после публикации результатов проспективного исследования EMPA-REG OUTCOME [1, 2], внимание и эндокринологов, и кардиологов приковано к возможности управлять сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) с помощью ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Исследования DAPA-HF (дапаглифлозин), EMPEROR-Reduced (эмпаглифлозин), которые недавно продемонстрировали выдающуюся эффективность представителей этого класса лекарственных средств в плане снижения новых случаев госпитализаций по поводу сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (ФВ), актуализируют интерес к поиску механизмов, определивших эти результаты.

Одним из эффектов иНГЛТ-2, который первоначально рассматривался исключительно как побочный, является кетонемия. Настоящий обзор призван осветить современные взгляды на роль кетоновых тел в норме и патологии с акцентом на кардио- и нейропротекцию и выходом на физиологически и эволюционно обоснованное терапевтическое использование управляемой кетонемии.

ЭНЕРГООБМЕН МИОКАРДА В НОРМЕ

Еще в 70-х гг. прошлого века было показано, что основным топливом для синтеза АТФ в митохондриях кардиомиоцитов взрослого человека в норме служат жирные кислоты (ЖК). Альтернативным, но также весьма важным энергетическим субстратом миокарда выступает глюкоза, что позволяет сердцу приспосабливаться к меняющимся условиям питания и физиологическим запросам [3]. Такая «топливная гибкость» программируется еще в пери- и постнатальном периодах. Митохондрии плода имеют сравнительно слабую окислительную активность и расходуют в основном глюкозу и лактат, тогда как ЖК используются в качестве второстепенного субстрата. В постнатальном периоде запускаются сложные транскрипционные каскады с участием в том числе ядерных рецепторов семейства PPAR, в результате чего активируются гены, связанные с окислением ЖК, и миокард становится «всеядным» [4].

Активность различных метаболических путей регулируется не только степенью экспрессии генов ключевых метаболических белков (ферментов и транспортеров), но и ферментативной и аллостерической модификацией, пространственной транслокацией, а также соотношением «продукт/субстрат» [3]. Ключевым узлом регуляции гликолиза на анаэробной стадии является фосфофруктокиназа, на аэробной – пируватдегидрогеназный комплекс (ПДГК). В окислении жирных кислот главной точкой регуляции считается карнитин-пальмитоилтрансфераза-I, ответственная за перенос ЖК в митохондрии в виде ацилкарнитина, а в качестве ключевого регулятора этого процесса выступает малонил-КоА [5]. Важную роль в управлении большинством этапов переработки энергетических субстратов миокарда играет АМФ-активируемая протеинкиназа (АМПК) [6].

60–90% ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) – главного топлива окислительного фосфорилирования – здоровый миокард получает от β-окисления жирных кислот, а оставшиеся 10–40% поступают от гликолиза. Исследования конца прошлого века, направленные на подавление гликолиза, предполагают, что полученная в ходе него АТФ расходуется преимущественно на перемещение Са2+ в саркоплазматический ретикулум, а также на активный ионный транспорт через цитоплазматическую мембрану. Предпринятые позже попытки подтвердить этот тезис, продемонстрировав связь гликолиза с диастолической функцией миокарда, оказались неоднозначными [7].

Активность ПДГК и соответственно аэробного гликолиза в физиологических условиях связана обратной зависимостью со скоростью окисления ЖК, что многократно показано в экспериментальных и клинических исследованиях [3].

Эффективность работы сердца в зависимости от преобладания того или иного энергетического субстрата оказывается неодинаковой. В частности, при одной и той же скорости поглощения кислорода миокардом его сократительная способность больше при утилизации глюкозы и лактата, чем при окислении ЖК. В классических экспериментах норвежского врача и физиолога Mjos O.D. у интактных собак увеличение потребления миокардом триглицеридов сопровождалось 26%-ным повышением потребления O2 без прироста механической работы левого желудочка [8]. Позже сходные результаты были получены в работах на крысах, свиньях и людях. Более того, было установлено, что подавление β-окисления ЖК в сердце крыс приводит к снижению потребления кислорода и улучшению сократимости. В дополнение к этому в 2000 г. Korvald C. et al. выявили, что подавление утилизации ЖК с помощью глюкозоинсулиновой смеси в сердце свиньи снижает в том числе и так называемое несократительное поглощение кислорода, определяемое в нижней точке кривой «давление–объем» [9].

Механизм нарушения механической эффективности и повышения расходования O2 при повышении утилизации миокардом ЖК не вполне ясен. С теоретической точки зрения окисление ЖК требует лишь немногим больше кислорода, чем необходимо для углеводов. Так, расчетное отношение АТФ/ О2 для глюко...

В.В. Салухов, Ю.Ш. Халимов, Д.В. Черкашин, Д.В. Кадин