Роль комбинированной медикаментозной терапии в лечении пациентов с гиперплазией простаты

10.07.2017
180

Несмотря на доброкачественный характер гиперплазии предстательной железы (ГПЖ), являющейся прогрессирующим заболеванием, в результате старения населения и роста заболеваемости проблема лечения больных ГПЖ не теряет своей актуальности. Поскольку риск возникновения ГПЖ, как правило, связан с возрастом, не менее важным является возможность совершенствования консервативной терапии больных этим заболеванием. На основании анализа многих исследований, посвященных вопросам лечения больных ГПЖ комбинированной терапией ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором, в статье сделан вывод об эффективности и безопасности долгосрочного применения фиксированной комбинации дутастерида и тамсулозина у пациентов с умеренными и выраженными симптомами ГПЖ, особенно имеющих риск прогрессирования заболевания.

Лечение больных гиперплазией предстательной железы (ГПЖ) ­по настоящий момент является актуальной проблемой в виду широкой распространенности данного заболевания. ГПЖ преимущественно диагностируется у мужчин старшей возрастной группы.­

Выявлен рост распространенности ГПЖ с 11,3% в 40–49 лет до 81,4% в 80 лет, после 80 лет ГПЖ диагностируется у 95,5% мужчин [1]. Также отмечено, что около 30% мужчин в возрасте старше 65 лет имеют симптомы нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) умеренной или выраженной степени, обусловленных наличием ГПЖ, и около трети мужчин в возрасте до 80 лет подвергаются оперативному лечению в связи с ГПЖ. По данным ВОЗ (United Nations, 1999), число мужчин старшей возрастной группы имеет тенденцию к росту. Так, в 1950 г. доля мужчин старше 60 лет составляла 8%, в 2000 г. – 10%, по данным прогноза, ­к 2050 г. эта цифра может составить 21%. Эти данные подтверждают актуальность проблемы ввиду возможного роста заболеваемости ГПЖ вследствие старения населения. Несмотря на доброкачественный характер данного заболевания, оно является прогрессирующим [2]. В настоящее время выявлены факторы риска прогрессирования заболевания: возраст пациента старше 45 лет, оценка симптомов ­по шкале IPSS не менее 8 баллов, максимальная скорость мочеиспускания­ (Qmax) менее 15 мл/с, объем предстательной железы не менее 30 см3, уровень простатического специфического антигена (ПСА) более 1,4 нг/мл, объем остаточной мочи более 50 мл. Доказательством того, что заболевание имеет тенденцию к прогрессированию, являются результаты ряда исследований. По результатам исследования Olmsted Country Study, которое было проведено при участии 2115 мужчин ­в возрасте 40–79 лет на протяжении 12 лет,­ средний прирост суммарного балла ­по шкале IPSS составил 0,18 баллов, объем предстательной железы увеличился ­на 1,2%, средняя скорость мочеиспускания уменьшилась на 2,1% [3]. Также, ­по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследование PLESS (Proscar long-term efficacy and safety study), проводимого на протяжении 4 лет, у пациентов, не получавших лечения, объем предстательной железы ежегодно увеличивался на 14%, показатель острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) составил 7%, ­а риск оперативных вмешательств – 10% [4]. Исследование MTOPS (Medical therapy prostastic symptoms) также подтверждает тот факт, что ГПЖ прогрессирует с течением времени. Так, в течение 5 лет наблюдения у пациентов, не получавших терапии, клиническое прогрессирование ГПЖ наблюдалась у 16,6% пациентов, увеличение суммарного балла по шкале IPSS более чем на 4 балла наблюдалось ­у 79,5% пациентов, возникновение ишурии отмечено у 2% пациентов, объем предстательной железы увеличился в среднем на 24%.

В настоящее время для лечения больных ГПЖ применяются консервативные и оперативные методы лечения. Прослеживается эволюция терапии больных этим заболеванием предстательной железы. Так, если в 1980 г. целью лечения ГПЖ являлось улучшение качества мочеиспускания, то в настоящий момент таковой можно считать избавление от симптомов и профилактику прогрессирования заболевания. Объяснение патогенетического механизма развития ГПЖ, полученные во второй половине XX века, позволили перейти консервативной медикаментозной терапии на новый уровень, обосновав необходимость ее комбинированной методики [7]. Принимая во внимание то, что заболевание имеет риск к прогрессированию , медикаментозную терапию ГПЖ следует проводить длительно (иногда в течение всей жизни пациента). В зависимости от преобладания и степени выраженности симптомов фазы опорожнения или накопления, медикаментозная терапия может иметь различия [6]. В связи с имеющимися данными о патогенезе и основных симп­томах заболевания в настоящее время интерес представляют две группы препаратов: α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы [9]. Применение α1-адреноблокаторов для терапии больных ГПЖ позволяет улучшить качество жизни пациента, а также уменьшить выраженность как симптомов фазы накопления, так ­и опорожнения [6]. Одна из ведущих ролей в патогенезе заболевания отводится α1-адренорецепторам, а именно:­ увеличение их количества и активация повышают тонус гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры и предстательной железы, поддерживая в значительной степени инфравезикальную обструкцию, ­а также приводя к вторичным морфологическим и функциональным изменениям, происходящим в предстательной железе. Прием α1-адреноблокаторов приводит к уменьшению уретрального сопротивления за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы ­и уретры, устраняет вторичные изменения детрузора в результате улучшения кровоснабжения мочевого пузыря, влияя на динамический компонент инфравезикальной обструкции [10]. Однако применение монотерапии α1-адреноблокатором должно ограничиваться только ранними формами ГПЖ у пациентов без выраженного риска прогрессирования заболевания. В остальных случаях рациональным следует считать комбинированную терапию с учетом выраженности симптомов ­и проявлений заболевания в точном соответствии с состоянием здоровья пациента и целью лечения [11]. Использование ингибиторов 5α-редуктазы так же является одним из методов патогенетического консервативного лечения больных ГПЖ с СНМП, так как механизм действия ингибиторов 5α-редуктазы связан с подавлением конверсии тестостерона в дигидротестостерон, тем самым приводя к уменьшению объема простаты и регрессии симптоматики заболевания, в особенности у пациентов с большим объемом предстательной железы [12]. По сравнению с монотерапией α1-адреноблокатором или ингибитором 5α-редуктазы комбинированная терапия более эффективно снижает выраженность расстройств мочеиспускания, улучшает показатели уродинамики­ и предупреждает прогрессирование заболевания [11]. Данная комбинация препаратов особенно актуальна у пациентов с  выраженной инфравезикальной обструкцией и большим объемом предстательной железы [13]. Комбинированная терапия больных ГПЖ двумя лекарственными средствами (α1-адреноблокатор и ингибитор 5α-редуктазы) проявляется синергизмом воздействия, что продемонстрировано в одном из исследований: совместный прием вышеуказанных средств в большей степени приводил к уменьшению выраженности как субъективной (суммарный балл по шкале IPSS), так и объективной (максимальная скорость мочеиспускания – Qmax) симптоматики, чем монотерапия каждым из них [14].

В работе J.D. McConell, предполагавшей комбинированную терапию ингибитором 5α-редуктазы (финастерид) ­и α1-адреноблокатором (доксазозин) в течение одного года, показано снижение клинического прогрессирования ГПЖ с 66 до 1,5%. В течение последующих четырех лет лечения только у 5% пациентов выявлено прогрессирование симптоматики болезни [5].

Эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором, доказанная в мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях, явилась основанием создания нового комбинированного препарата, состоящего из лекарственных средств обеих групп, – дутастерида (0,5 мг), а также тамсулозина гидро­хлорида (0,4 мг).

Одним из наиболее крупных и значимых исследований по сравнительному анализу возможностей комбинированной терапии и монотерапии ингибиторами 5α-редуктазы и α1-адреноблокаторами у мужчин со среднетяжелыми и тяжелыми СНМП вследствие ГПЖ и высоким риском прогрессирования заболевания было двойное слепое исследование CombAT (Сombination of Avodart and Tamsulosin). Целью этой работы, проводимой в течение 4 лет, было изучение безопасности долгосрочного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином у больных ГПЖ.­

Исследование было проведено с участием 4844 пациентов, рандомизированых в 3 группы: группа комбинированной терапии (дутастерид 0,5 мг/сут+­тамсулозин 0,4 мг/сут, n=1610); группа монотерапии дутастеридом (0,5 мг/сут, n=1623); группа монотерапии тамсулозином (0,4 мг/сут, n=1611). Лечение больных в группах продолжалось в течение 48 мес. В результате исследования отмечено, что совместная терапия дутастеридом и тамсулозином статистически значимо снижает суммарный балл IPSS по сравнению с каждым из вариантов монотерапии (в каждом из сравнений p<0,001). Так, среднее снижение суммарного балла по шкале IPSS через 24 месяца по сравнению с исходным значением составило 6,2 балла для комбинированного лечения против 4,9 и 4,3 балла при монотерапии дутастеридом и тамсулозином соответственно. В период от 24 до 48 мес. преимущество комбинированной терапии ­по сравнению с монотерапией продолжало увеличиваться (от 1,8 до 2,5 балла) ­по сравнению с терапией тамсулозином, а по сравнению с монотерапией дутастеридом сохранялось и поддерживалось­ (от 1,3 до 0,96 балла). Помимо субъективных данных улучшения состояния пациентов положительная динамика была также отмечена в отношении объективных симп­томов – к 48-му месяцу скорректированное среднее увеличение Qmax по сравнению с исходным значением составило 2,4 мл/с для группы совместной терапии по сравнению с 2 мл/с (p=0,05) для группы терапии ингибитором 5α-редуктазы, 0,7 мл/с (p<0,001) для группы терапии α1-адреноблокатором.

Еще одним показателем эффективности лечения являлось увеличение времени до первого эпизода ОЗМ или до операции по поводу ГПЖ было значимо больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой тамсулозина (p<0,001). В то же время существенного различия между группой комбинированной терапии и группой дутастерида не отмечалось (p=0,18). Несмотря на то, что в группе комбинированной терапии частота препарат-ассоциированных нежелательных реакций была выше, это не оказало существенного влияния на переносимость терапии и частота ее отмены по причине связанных с препаратом нежелательных эффектов была сходной во всех группах лечения. Полученные результаты исследования CombAT подтверждают необходимость длительного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином у мужчин с ГПЖ [14].

Еще одним масштабным исследованием комбинированной терапии ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором является исследование CONDUCT, проводимое на протяжении двух лет и целью которого было сравнение эффективности и безопасности терапии больных ГПЖ фиксированной комбинацией дутастерида и тамсулозина и активного наблюдения, с последующим назначением тамсулозина в случае ухудшения симптоматики, сопровождающееся в обоих случаях рекомендациями по образу жизни.

В исследовании приняли участие 742 пациента с ГПЖ с умеренной степенью выраженности симптомов, ранее не получавших лечение. Пациенты были рандомизированы в две группы: 1-я группа больных получала комбинированную терапию (дутастерид и тамсулозин, n=369) и 2-ю группу – больные находившиеся под активным наблюдением с последующим лечением тамсулозином (0,4 мг/сут, n=373). Наблюдение за пациентами в обеих в группах продолжалось в течение 24 мес. При анализе результатов было выявлено, что комбинированная терапия у больных 1-й группы статистически значимо снижает суммарный балл по шкале IPSS по сравнению с 2-й группой сравнения (терапия тамсулозином после активного наблюдения). Так, среднее изменение балла IPSS в 1-й группе составило − 5,4 балла против −3,6 баллов во 2-й группе (p<0,001, 95% доверительный интервал (ДИ) −2,5, −1,2). Так же в ходе исследования отмечено снижение относительного риска клинического прогрессирования заболевания на 43,1% (95 % ДИ 22,5, 58,2) в 1-й группе пациентов в сравнении с контрольной 2-й группой пациентов, принимавших тамсулозин после активного наблюдения с отрицательной динамикой выраженности симптомов заболевания (p<0,001), а риск прогрессирования заболевания во 2-й группе снизился только на 11,3%. Оценка безопасности терапии была проведена у пациентов, обеих групп, как получавших комбинированную терапию, так и у пациентов 2-й группы, которые начали принимать тамсулозин после активного наблюдения в связи с ухудшением симптомов заболевания. Из нежелательных реакций наиболее частыми были эректильная дисфункция, которая наблюдалась у 8% пациентов 1-й группы; ретроградная эякуляция, которая была отмечена у 5% и 4% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно; нежелательные реакции, связанные с сердечно-сосудистой системой, встречались у 1,9 % и 2,6% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. По результатам проведенной работы исследователями был сделан вывод о том, что рекомендация сочетанной терапии ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором способствует более выраженному регрессу симптомов ГПЖ в сравнении с активным наблюдением с последующим назначением α1-адреноблокатора в случае, если симптоматика не улучшается, при соблюдении рекомендаций по образу жизни обеими группами.

На основании исследований, посвященных вопросу применения комбинированной терапии ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором сделан вывод об эффективности и безопасности долгосрочного применения фиксированной комбинации дутастерида и тамсулозина у пациентов с умеренными и выраженными симптомами ГПЖ, особенно имеющих риск прогрессирования заболевания, так как лекарственные средства, входящие в состав этого препарата, обладают эффектом синергизма, благодаря чему лечение им больных ГПЖ приводит к улучшению качества их жизни путем улучшения параметров мочеиспускания и предотвращения прогрессирования заболевания. Поэтому фиксированная комбинация дутастерида и тамсулозина может быть рекомендована в качестве средства выбора при этом заболевании.

Список литературы

  1. Лопаткин Н.А. Национальное руководство РОУ. М.: Гэотар-Медиа. 2013. С. 352–89.
  2. Emberton M., et al. Int. J. Clin. Pract. 2008;62:1076–86.
  3. Panser L.A., Rhodes T, Girman C.J., et al. Sexual function of men ages 40 to 79 years: The Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men. J. Am. Geriatr. Soc. 1995;43:1107–11.
  4. Roehrborn C.G., Kaplan S.A., Noble W.D., Lucia M.S., Slawin K.M., McVary K.T. The impact ­of acute or chronic inflammation in baseline biopsy on the risk of clinical progression of BPE: Results from the MTOPS study. AUA Meeting. 2005.
  5. McConnell J.D. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 2003;349:2387–98.
  6. Аляев Ю.Г. Российские клинические рекомендации. Урология. Симптомы нижних мочевых путей. М.: Геотар-Медиа. 2014. С. 15–38.
  7. Винаров А.З. и др. Обзор клинических исследований комбинированной терапии ингибиторами 5α-редуктазы и альфа-1-адреноблокаторами пациентов с гиперплазией предстательной железы. Урология. 2015;4:125–33.
  8. Nickel J.C., Roehrborn C.G., O’Leary M.P., Bostwick D.G., Somerville M.C., Rittmaster R.S. ­The relationship between prostate inflammation and lower urinary tract symptoms: Examination ­of baseline data from the REDUCE trial. Eur. Urol. 2008;54:1379–84.
  9. Павлов В.Н., Казихинуров А.А., Боярко А.В., Абзалилов Р.А., Коржавин В.Г., Сахаутдинов Д.Р.­ Оптимизация медикаментозного лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы I–II стадии. Мед. вест. Башкортостана. 2012;7(3):46–52.
  10. Ситдыкова М.Э. Клиническая эффективность и безопасность препарата тулозин (тамсулозин) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;2:47–50.
  11. Gravas S. et al. Non-neurogenic male LUTS, incl. bening prostatic obstruction (BPO), Guidelines, EAU, 2014.
  12. Винаров А.З. и др. Современные аспекты безопасности ингибиторов 5α-редуктазы. Урология. 2012;6:106–9.
  13. Пушкарь Д.Ю., Коско Д., Лоран О.Б. Опыт применения финастерида и теразозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урология и нефрология. 1995;4:32–5.
  14. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., Damião R., Major-Walker K., Nandy I., Morrill B.B., ­Gagnier R.P., Montorsi F.; CombAT Study Group. The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study. Eur. Urol. 2010;57:123–31.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь