Роль комбинированных оральных контрацептивов в генезе формирования цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с вирусом папилломы человека

Цель: Изучить частоту возникновения и течения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) у женщин, инфицированных высоко онкогенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ), у которых в анамнезе есть указания на прием препаратов гормональной контрацепции.
Материалы и методы: В исследование были включены 163 женщины с папилломавирусной инфекцией в возрасте от 19 до 45 лет, у которых были выявлены ВПЧ высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 51, 52, 56, 58). У 81 женщины с моноинфекцией ВПЧ 16 типа проведено определение физического статуса ВПЧ. Все женщины проходили обследование в ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации с 2020 г. по май 2021 г.
Результаты: В основную группу были включены 84 (51,5%) ВПЧ-позитивные женщины, у которых в анамнезе были указания на прием препаратов гормональной контрацепции; группу сравнения составили 79 (48,5%) ВПЧ-позитивных женщин, которые никогда не принимали препараты гормональной контрацепции. Было обнаружено влияние длительности приема гормонального препарата на степень CIN; соответственно, у женщин, длительно принимавших препараты гормональной контрацепции тяжелая степень дисплазии шейки матки выявлялась значимо чаще (Н=18,352, при р=0,001). По результатам изучения частоты встречаемости трех форм папилломавирусной инфекции: эписомальной, смешанной и интегрированной, можно предположить, что длительный прием препаратов гормональной контрацепции среди женщин, инфицированных ВПЧ 16 типа в форме моноинфекции, способен влиять на физический статус ВПЧ и ускорять прогрессирование папилломавирусной инфекции до интегрированной формы (Uэмп.=88,5, при р=0,001).
Заключение: Таким образом, можно предположить, что прием комбинированных оральных контрацептивов способен оказывать отрицательное влияние на течение папилломавирусной инфекции, способствуя развитию и ускоренному прогрессированию CIN. Дальнейшее проведение исследований данной проблемы позволит выработать оптимальную тактику ведения пациенток, принимающих препараты гормональной контрацепции, с целью своевременной диагностики и снижения риска неопластической прогрессии и развития инвазивных форм рака шейки матки.

На сегодняшний день заболеваемость раком шейки матки (РШМ) среди женщин репродуктивного возраста продолжает неуклонно расти во всем мире. Согласно данным глобального ресурса эпидемиологии рака Международного агентства по изучению рака (МАИР, IARC) GLOBOCAN в 2020 г. в мире было зарегистрировано 604 127 новых случаев РШМ. В России же по заболеваемости РШМ занимает второе место среди женщин в возрасте до 45 лет и первое место в структуре смертности от рака женщин данной возрастной группы [1].

Инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) рассматривается, как основной фактор канцерогенеза шейки матки, так как именно данный вирус способен вызывать предопухолевую и опухолевую трансформацию клеток экзоцервикса. На международном уровне по результатам эпидемиологических исследований из 220 известных генотипов ВПЧ отмечено 13 высоко онкогенных генотипов вируса (4 вида α рода, α9-ВПЧ 16, 31, 33, 35, 52 и 58, α7-ВПЧ 18, 39, 45 и 59, α5-ВПЧ51 и α6-ВПЧ56), интегрирование в хромосому хозяина которых считается приоритетным в индукции канцерогенеза [2–4]. Самым высоким канцерогенным потенциалом обладает ВПЧ 16 типа и выявляется в 60% всех случаев РШМ [2, 5]. ВПЧ обладает уникальным жизненным циклом, в котором важнейшая роль отводится «ранним» вирусным белкам (Е1, Е2, Е6, Е7) [6]. При первичном проникновении вирус инфицирует клетки базального слоя многослойного плоского эпителия, не проникая в нижележащие слои. Вирусные геномы сохраняются в виде эписом в базальном слое; при этом экспрессия вирусных генов жестко контролируется по мере продвижения инфицированных клеток к поверхности эпителия [7]. Онкобелок Е2 регулирует репликацию вирусного генома и транскрипцию онкогенов ВПЧ Е6 и Е7 [8]. В результате интеграции вируса в клеточный геном происходит нарушение открытой рамки считывания E2, потеря функции данного белка, усиление экспрессии онкобелков Е6, Е7, и прогрессирование папилломавирусной инфекции [7]. Сохранение злокачественного фенотипа, нестабильность генома и трансформация первичных кератиноцитов человека в основном обусловлены непрерывной экспрессией белков Е6 и Е7 высоко онкогенных типов ВПЧ.

Таким образом, инфицирование шейки матки высоко онкогенными типами ВПЧ с последующей интеграцией вируса в геном клетки-хозяина, морфологически выражается в развитии преинвазивных повреждений эпителия (цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (Squamous Intraepithelial Lesion, SIL): LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion – низкая степень интраэпителиального повреждения плоского эпителия) и HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion – высокая степень интраэпителиального повреждения плоского эпителия) с возможным прогрессированием в инвазивный РШМ.

От момента первичного инфицирования до прогрессирования в CIN различной степени тяжести проходит от нескольких месяцев до нескольких лет, что в свою очередь доказывает важность своевременного и эффективного мониторинга женщин с папилломавирусной инфекцией. Вместе с тем, нередко процесс перехода в РШМ протекает достаточно стремительно, не укладываясь в четкую структуру поэтапного развития канцерогенеза [9]. С другой стороны, нельзя забывать, что 15–45 лет – это возраст молодых, сексуально активных фертильных женщин, для которых крайне важным является вопрос предохранения от нежелательной беременности, а значит и необходимости эффективного и безопасного метода контрацепции. В настоящее время комбинированные оральные контрацептивы (КОК) продолжают оставаться самым распространенным методом предохранения от нежелательной беременности. По разным оценкам, более 150 млн женщин во всем мире принимают препараты гормональной контрацепции. Эта доля составляет примерно 13% женщин в возрасте от 15 до 49 лет [10]. Проблема онкологической настороженности при назначении, определении длительности приема и динамическом наблюдении женщин, принимающих препараты гормональной контрацепции, по-прежнему остается актуальной.

Целью настоящей работы явилось: оценить частоту и степень тяжести CIN среди ВПЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста, принимающих препараты гормональной контрацепции.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Министерства здраво­охранения Российской Федерации с 2020 г. по май 2021 г. В исследование были включены 163 женщины с папилломавирусной инфекцией в возрасте от 19 до 45 лет, у которых при ВПЧ-типировании были выявлены ВПЧ высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 51, 52, 56, 58). По наличию в анамнезе указаний на прием препаратов гормональной контрацепции было выделено 2 группы: в основную группу были включены 84 (51,5%) ВПЧ-позитивных женщин с подтвержденным контрацептивным анамнезом различной продолжительности; группу сравнения составили 79 (48,5%) ВПЧ-позитивных женщин, которые никогда не принимали препараты гормональной контрацепции.

По результатам анализа контрацептивного анамнез...

Клюкина Л.А., Соснова Е.А., Ищенко А.А.