Роль лейкотриенов в патогенезе воспаления у больных с различным фенотипом бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезнью легких

Обоснование. Лейкотриены (LT) участвуют в патогенезе воспаления при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). LT – продукт метаболизма арахидоновой кислоты. Выделяют цистениловые (С4, D4, Е4) и дигидроксиловые LT (В4). LT С4, D4, Е4 оказывают мощное бронхоконстрикторное действие, LT В4 служит хемоаттрактантом для нейтрофилов. Цель исследования: сравнительная оценка роли LT для пациентов с различными фенотипами БА и ХОБЛ. Методы. Обследованы 4 группы больных: 1-я (n=57) – пациенты с аллергической формой БА (АБА), 2-я (n=68) – пациенты с неаллергической формой БА (НАБА), 3-я (n=43) – пациенты с аспирин-индуцированной БА (АИБА), 4-я группа (n=65) – пациенты с ХОБЛ. Результаты. Высокий уровень суммарных LT C4, D4, E4 наблюдался у больных АБА, в меньшей степени – при АИБА по сравнению с их значениями при НАБА, ХОБЛ и контрольной группой. Значения LT В4 были значительно повышены у больных АИБА и ХОБЛ по сравнению с АБА, НАБА и контрольной группой. Выявлена статистически значимая положительная корреляция суммарных LT C4, D4, E4 с количеством эозинофилов в крови (r=0,62, р<0,05) и с эозинофильным типом воспаления (r=0,70, р<0,05). Наблюдалась корреляция LT В4 с нейтрофилами (r=0,52, р<0,05) и нейтрофильным типом воспаления (r=0,56, р<0,05). Заключение. LT принадлежит важная роль в патогенезе воспаления дыхательных путей при БА и ХОБЛ. В патогенезе эозинофильного воспаления при АБА преобладают суммарные LT C4, D4, E4. LT В4 играет значительную роль в нейтрофильном воспалении при НАБА и ХОБЛ. Для АИБА характерен смешанный тип воспаления (эозинофильно-нейтрофильный), при котором наблюдается повышенный уровень как суммарных LT C4, D4, E4, так и LT В4. Таким образом, LT можно рассматривать в качестве маркеров типов воспаления. Уточнение типов воспаления позволит персонализировать терапию и повысить эффективность лечения пациентов при БА и ХОБЛ.

Введение

Лейкотриены (LT) играют важную роль в патогенезе воспаления дыхательных путей при бронхообструктивных заболеваниях. LT служат производными арахидоновой кислоты, метаболизируемыми по 5-липоксигеназному пути. Выделяют две группы LT: С4, D4, Е4 цистениловые (Cys-LT) и дигидроксиловые (В4). LT оказывают свое действие через рецепторы Cys LT-R и BLT-R соответственно для цистениловых LT и LT В4. Cys LT-R расположены в макрофагах, клетках кишечника, эпителии дыхательных путей.

LT D4 – один из самых мощных бронхоконстрикторов среди биологически активных веществ, и его действие намного активнее гистамина [1]. LT С4 и LT D4 вызывают миграцию эозинофилов в дыхательные пути. LT D4 способствует усилению кровотока и повышению проницаемости сосудов в органах-мишенях. Также LT D4 играет роль в развитии одного из клинических симптомов риносинуситов – заложенности носа. Сохраняющаяся заложенность носа при аллергическом рините на фоне лечения антигистаминными препаратами обусловлена влиянием LT [2].

LT B4 оказывает хемотаксическое и активирующее действия преимущественно в отношении моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, Т-клеток и является мощным медиатором воспаления [3]. LT B4 участвует в рекрутинге нейтрофилов и является одним из самых мощных хемотаксических агентов для нейтрофилов [4, 5].

В основе бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лежит хроническое воспаление дыхательных путей, обусловливающее бронхообструкцию и респираторные симптомы. Многими исследователями проводится изучение воспаления при БА и ХОБЛ, обсуждаются вопросы единого патогенеза этих заболеваний и их различий, приводящих к разным подходам к их лечению. Описываются различные фенотипы БА и ХОБЛ, отличающиеся как клиническими проявлениями, разнонаправленным характером воспаления, различным ответом на противовоспалительную и бронхолитическую терапию. Наибольшее внимание привлекает разделение данной патологии по характеру воспаления (эозинофильное, нейтрофильное).

В патогенезе БА наибольшая роль отводится суммарным LT С4, D4, Е4, которые считаются мощным фактором анафилаксии и имеют важное значение для формирования патофизиологических эффектов при аллергической БА (АБА) и аллергическом рините [6]. Также обсуждается роль суммарных LT С4, D4, Е4 при аспирин-индуцированной БА (АИБА), сопровождающейся формированием полипов носовой полости за счет стимуляции метаболизма арахидоновой кислоты по лейкотриеновому пути при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов [7]. С клинической точки зрения АИБА обычно имеет более тяжелое течение и позднее начало, чем АБА, и связана с полипозом носа или синуситом [8]. В связи с этим при данной патологии широко используются антилейкотриеновые препараты [9]. Эозинофильный тип воспаления не только может рассматриваться как проявление аллергического процесса, но, возможно, и играет определенную роль при неаллергическом варианте БА (НАБА), например при аспириновой триаде [10–12].

Существуют различные варианты НАБА, отличающиеся характером воспаления дыхательных путей, причем не вполне ясно, какие LT в большей степени вовлечены в развитие данной патологии. Вирусные и бактериальные инфекции могут приводить к повышению уровня LT [13, 14].

На современном этапе недостаточно освещена роль суммарных LT С4, D4, Е4 при ХОБЛ. При этом у 34% больных имеет место эозинофильный тип ХОБЛ [15], при котором, как и при АБА, требуется назначение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

LT С4, D4, Е4 и LT В4 имеют разное патофизиологическое значение в патогенезе заболеваний дыхательных путей. При этом LT С4, D4, Е4 определяют эозинофильный характер воспаления [16], а LT В4 рассматривается как важный фактор нейтрофильного воспаления, что особенно характерно для ХОБЛ.

Существует масса цитокинов, хемоаттрактантов и других медиаторов, играющих важную роль в формировании воспалительных механизмов при ХОБЛ. Нейтрофильные гранулоциты являются ключевыми участниками воспалительной реакции, причем наиболее важными хемоаттрактантами для этих клеток, по-видимому, являются интерлейкин-8 и LT B4 [17, 18]. Описана значимая роль LT B4 в воспалении при ХОБЛ и не исключается, что он является ключевым хемокином, воздействующим на накопление гранулоцитов и макрофагов в местах воспаления [19]. Выявлена корреляция между концентрацией LT B4 и повышенным количеством нейтрофилов у больных ХОБЛ [20]. В работе R. Dong et al. показано, что длительное воздействие сигаретного дыма вызывало накопление LT B4, это способствовало развитию эмфизе...

Е.М. Костина, Е.Ю. Трушина, Е.А. Орлова, Н.И. Баранова, О.А. Левашова