Роль липидомных исследований в репродукции человека и исходах программ лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий

Липиды и липофильные микроэлементы вызывают все больший интерес как потенциальные неинвазивные предиктивные молекулы результатов экстракорпорального оплодотворения. Их антиоксидантная и/или провоспалительная активность оказывает влияние на женскую и мужскую репродуктивные функции. Поскольку причины нарушения фертильности могут быть связаны с метаболическим дисбалансом, метаболомика может быть использована в репродуктивной медицине для выявления и количественного определения низкомолекулярных метаболитов в фолликулярной жидкости и в половых клетках пар, проходящих лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий. Изучение влияния липидов на исходы вспомогательных репродуктивных технологий с целью коррекции нарушений липидного обмена поможет улучшить показатели живорождения. Проведен систематический анализ данных отечественных и зарубежный статей, найденных в PubMed (http://pubmed.ncbi.nim.nih.gov) и опубликованных за последние 5 лет. В статье представлены данные исследований по изучению липидома фолликулярной жидкости, сперматозоидов и семенной плазмы, плазмы крови пар и возможные перспективы исследований в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Заключение: Несмотря на объем проведенных актуальных исследований, остается открытым вопрос сочетанного взаимного влияния липидного профиля женских и мужских гамет и крови пациентов на показатели оо-, спермато- и эмбриогенеза и, соответственно на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению липидома с целью предикции результатов лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий и разработке возможных вмешательств по коррекции липидомного состава.

Липиды выполняют множество функций в качестве источника энергии, основного структурного компонента плазмы и мембран органелл, сигнальных молекул и компонента сложных белков липопротеинов [1, 2]. С развитием технологий масс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, флуоресцентной спектроскопии и вычислительных методов стало возможным исследование метаболома, в том числе липидома, с описанием полного липидного профиля в клетке, ткани или организме. Липидомные исследования позволяют выявить зависимость биохимических механизмов, участвующих в изменениях клеточного липидного метаболизма, транспорта и гомеостаза. Уже была признана роль липидов в развитии многих метаболических заболеваний, таких как ожирение, атеросклероз, инсульт, гипертония и диабет, которые вызывают значительные изменения организма и оказывают негативное влияние на здоровье человека [3, 4].

Липидом и женская репродукция

Метаболомика может быть использована в репродуктивной медицине для выявления и количественного определения низкомолекулярных метаболитов (в частности липидома), которые присутствуют в фолликулярной жидкости (ФЖ). ФЖ является важной составляющей для роста и развития ооцитов и синтезируется за счет компонентов клеток гранулезы путем транспорта веществ из кровеносных сосудов [5], являясь основной средой для внутриклеточных взаимодействий. Тщательная идентификация липидов, цитокинов, факторов роста, электролитов, антиоксидантов и других молекул может улучшить существующее понимание передачи внутриклеточного сигнала и выявить потенциальные биомаркеры качества ооцитов [1, 6–9]. Липиды, в свою очередь, оказывают прямое влияние на рост и созревание ооцитов, а в последующем и на процесс фертилизации и качества эмбрионов, и могут быть предложены в качестве неинвазивных маркеров качества ооцитов [1, 7, 10, 11].

Метаболический состав ФЖ подвергается изменениям в течение жизни человека. Такие факторы, как старение и индекс массы тела (ИМТ), тесно связаны с женской фертильностью, оказывая влияние на энергетический и липидный обмен [1, 12, 13]. Исследование, проведенное Zhang X. et al. в Китае, было направлено на выявление взаимосвязи липидного профиля ФЖ, возраста и репродуктивной функции [6]. Доказано, что состав ФЖ меняется с возрастом, что может быть важной причиной старения ооцитов. Был изучен метаболомный анализ образцов ФЖ 230 пациенток, проходящих лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Все пациентки были разделены на 4 группы: 1-я группа (А) включала 54 пациентки в возрасте 21–27 лет, во 2-ю группу (Б) были включены 85 пациенток в возрасте 28–34 года, в 3-ю группу (С) включили 51 пациентку в возрасте 35–41 год, 4-я группа состояла из 40 пациенток в возрасте 42–48 лет. Процент полученных ооцитов, оплодотворения и переноса эмбрионов статистически значимо уменьшался с увеличением возраста пациенток, однако не было достоверных различий в частоте получения эмбрионов отличного качества в разных возрастных группах. У пациенток старшего репродуктивного возраста (3-й и 4-й групп) было зарегистрировано большее количество таких метаболитов, как арахидоновая кислота, лизофосфатидилхолины LysoPC (16:1), LysoPC (20:4), LysoPC (20:3), в то время как количество лизофосфатидилхолинов LysoPC (18:1), лизофосфатидилхолинов LysoPC (18:3) уменьшалось. Известно, что арахидоновая кислота потенциально индуцирует апоптоз через общий путь высвобождения цитохрома С из митохондрий, предполагают, что данный метаболит играет роль в созревании фолликулов. Лизофосфатидилхолин (LPC) может активировать несколько вторичных мессенджеров; киназы, протеинкиназу С, которые участвуют в регуляции развития фолликулов и созревания ооцитов [14, 15]. LPC может влиять на окислительную способность митохондрий посредством синтеза кардиолипина, который является важным компонентом митохондриальных мембран [11]. В данном исследовании остается открытым вопрос корреляции данных метаболитов ФЖ с метаболитами в самих ооцитах. Возможно, проведение дальнейших исследований поможет уточнить патогенез внутриклеточных взаимодействий в микроокружении ооцита и определить возможные вмешательства по улучшению качества полученных ооцитов в программах ВРТ [6, 16].

В клиническом исследовании Ruebel M.L. et al. показано, что женщины с ожирением имеют повышенные уровни триглицеридов (ТГ), лептина и С-реактивного белка в ФЖ, которые коррелируют с более низким качеством ооцитов и отрицательными исходами беременности [17]. У женщин с ожирением повышенное содержание липидов может способствовать внутриклеточному окислительному стрессу, что, в свою очередь, опосредует липотоксичность: нарушение мейотического созревания и формирования веретена деления в развивающемся ооците и раннюю гибель эмбрионов [2, 18–20]. В основу определения групп исследования был положен процент жира в организме (порог отсечки в 35%). Наблюдалась тенденция к снижению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышению уровня ТГ в сыворотке крови пациенток с ожирением. К самым силь...

Фортыгина Ю.А., Макарова Н.П., Непша О.С., Лобанова Н.Н., Калинина Е.А.