Роль металлопротеиназ в патогенезе заболеваний кардиологического профиля

Представленный обзор посвящен роли различных матриксных металлопротеиназ (ММП) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН). Приводятся современные представления о классификации ММП, дана характеристика механизма действия основных представителей их различных групп. Рассмотрен общий патогенез ССЗ с уклоном в патофизиологический механизм действия металлопротеиназ и их ингибиторов, а также рассмотрены частные случаи патогенетических механизмов развития патологий. Описана роль определенных металлопротеиназ в оценке развития поражений миокарда и сосудистой стенки при различных ССЗ.
Особое внимание уделяется генетическим механизмам регуляции активности металлопротеиназ и их ингибиторов. В обзоре отмечены основные полиморфные вариации, которые приводят к возникновению сердечно-сосудистой патологии, или же напрямую коррелируют с возникновением того или иного заболевания кардиологического спектра. Приводится оценка целесообразности использования металлопротеиназ в качестве маркеров выявления заболеваний.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), несмотря на внедрение современных методов диагностики и лечения, сохраняют лидирующие позиции среди причин инвалидизации и смертности населения и большую долю составляют смерти от сердечной недостаточности (СН) и осложнений инфаркта миокарда (ИМ). Одной из патологий, приводящей к СН, является артериальная гипертония, которая способствует ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) и нарушению перфузии миокарда. Ключевыми звеньями патогенеза болезни являются эндоваскулярное воспаление, атеросклеротическое поражение, механическое воздействие избыточного давления внутри камер сердца [1].

В понятие «ремоделирование» входит сразу несколько процессов: недостаточное кровоснабжение ткани или избыточно сильное давление на стенку ЛЖ, приводящие к гипертрофии желудочка, его фибридизации и гибели части клеток, что способствует снижению сократительной способности миокарда. Важнейшую роль в процессах ремоделирования играют нарушения сердечного ритма – фибрилляция или трепетание предсердий.

В процессе ремоделирования миокарда выделяют несколько типов изменения геометрии миокарда ЛЖ: концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия и эксцентрическая гипертрофия – в соответствии с изменением массы миокарда и толщины стенки левого желудочка [2–4].

При формировании гипертрофии миокарда ЛЖ возникает избыточная нагрузка на желудочек, например при артериальной гипертонии, активизируются процессы ремоделирования за счет увеличения объема соединительной ткани.

Ключевыми соединительнотканными элементами процесса ремоделирования служат эластин и коллаген. Описано около 30 вариантов коллагена [5], однако основными типами, распространенными по всем органам и системам, являются I, II, III и IV коллагены. В отношении ССЗ особенно актуальны типы I и III [3, 4].

Еще одним важным элементом соединительной ткани является эластин. Его молекулярной особенностью является отсутствие специфичной третичной структуры, из-за чего его крайне тяжело классифицировать.

В нормально функционирующем миокарде соединительная ткань представлена в виде внеклеточного матрикса (ВКМ) – пространства между стромальным каркасом сердца и кардиомиоцитами. Это обширная сеть волокон коллагена I и III типов и некоторых белковых молекул. Однако при увеличении нагрузки на желудочек возникает состояние фиброза, при котором ранее упорядоченные элементы ВКМ и части миокарда замещаются хаотично расположенными волокнами соединительной ткани, что приводит к дисфункции ЛЖ. На обмен коллагена влияет множество факторов – в т.ч. генетических [6].

При ремоделировании процессы постепенно следуют друг за другом и включают концентрическое ремоделирование, при котором наблюдается незначительное утолщение стенки миокарда и дилатация, происходит изменение активности фибробластов и структуры ВКМ миокарда, морфологии кардиомиоцитов. В дальнейшем развивается концентрическая гипертрофия – состояние, при котором резко выражена гипертрофия и в несколько меньшей степени – дилатация [2–4].

В ряде случаев происходит перегрузка объемом, в результате которой развивается эксцентрическая гипертрофия, характеризующаяся увеличением объема желудочка при сохранении толщины стенок. Это состояние обычно развивается не на фоне фиброза, а при выраженном изменении морфологии кардиомиоцитов. Эксцентрическая гипертрофия может развиваться на фоне концентрической гипертрофии при декомпрессии, что является крайне опасным состоянием. При концентрической гипертрофии объем замещенной соединительной ткани будет больше, чем при изначально достигнутой эксцентрической гипертрофии, что рано или поздно приведет к фатальной абсолютной левожелудочковой недостаточности [2].

Процесс ремоделирования несет риски нарушения сердечного ритма, обусловленного отсутствием возможности у коллагеновых и эластических волокон самостоятельно генерировать и проводить возбуждение. Поэтому фиброз межжелудочковой перегородки часто может приводить к полным и неполным блокадам ножек пучка Гиса, а дилатация желудочков – к нарушению внутрижелудочковой проводимости. Коллагеновые волокна, располагаясь при гипертрофическом процессе сравнительно хаотично, могут отделять друг от друга разрозненные группы кардиомиоцитов, из-за чего нарушается гармоничное возбуждение: появляется риск образования эктопических очагов сердечного ритма [7].

Показано, что изменения в миокарде на ранних этапах развития заболевания обратимы, за исключением состояний, сопряженных с ИМ, т.к. в этом случае уже произошла гибель части кардиомиоцитов [8].

С развитием методов лабораторной и инструментальной диагностики стало очевидно, что все процессы, сопряженные с ремоделированием структур ВКМ, контролируются и матриксными металлопротеиназами (ММП) – ферментами, относящимися к группе протеиназ. Именно они оказывают специфическое действие на ВКМ миокарда, состоящий из множества волокон коллагена I и III типов, вызывая разрушение элементов ВКМ. Действие ММП приводит к уменьшению как репаративног...

Жиляева Ю.А., Михин В.П., Николаевская А.О., Бабкин М.О.