Роль микрорибонуклеиновых кислот-143/145 в развитии внутристентового рестеноза

Механизмы формирования и гиперплазии неоинтимы при рестенозе остаются невыясненными. Поскольку микрорибонуклеиновые кислоты-143/145 (микроРНК-143 и микроРНК-145) участвуют в регуляции и поддержании фенотипов зрелых сосудистых гладких миоцитов, были изучены их экспрессия в тканевом содержимом рестеноза коронарной артерии у 5 умерших пациентов, подвергшихся ангиопластике, и соотношение ее уровня с количеством актина и со степенью деградации фибриллярного коллагена I типа. Выявлено, что по мере прогрессирования рестеноза уменьшается содержание микроРНК-143 и микроРНК-145 в интиме и медии коронарной артерии. Это сопровождается появлением в неоинтиме коронарных миоцитов меньших размеров, свойственных секреторному фенотипу, уменьшением числа содержания миоцитов с контрактильным фенотипом и увеличением количества деградированного коллагена I типа — явлениями, характерными для гиперплазии неоинтимы, субстрата внутристентового рестеноза.

Микрорибонуклеиновые кислоты (микроРНК) представ­ляют собой класс олигонуклеотидов, в состав которого вхо­дят 20—25 нуклеотидов. Их основная функция — торможе­ние трансляции сигнала от информационной РНК (иРНК) в процессе синтеза белков на рибосомах, а также в акти­вации системы деградации иРНК [1, 2]. Эти особеннос­ти позволяют микроРНК составлять важные компоненты системы контроля баланса между скоростью пролиферации и дифференцировки клеток в процессе онтогенетического развития органа, а также в процессе канцерогенеза [3, 4]. В настоящее время определены около 600 микроРНК, учас­твующих в регуляции более 50% генов человека, ответствен­ных за синтез различных факторов, присущих клеточному гомеостазу. Поскольку микроРНК вставлены в интроны генов кодирования или в эксоны, их транскрипция зависит от доминантного гена [5].

Имеются доказательства, что экспрессия микроРНК является сложным процессом, в котором участвуют раз­личные рибонуклеазы и эндонуклеазы, нейроэндокрин­ные факторы, цитокины, кемокины. Результаты многих исследований доказывают участие микроРНК-145 и микроРНК-143 в поддержании равновесия между секре­торным (пролиферативным) и сократительным (паттер­ном клеточной дифференциации) фенотипами гладких мышечных клеток сосудов (ГМКС) — в процессах, кото­рые непосредственно влияют на реактивность сосудов, податливость и эластичность сосудистой стенки [6, 7]. Y. Cheng и соавт. (2009) представили доказательства роли микроРНК-145 в формировании неоинтимы в сосуде после его повреждения, и это согласуется с гипотезой, допускающей микроРНК-145 в качестве маркера фено­типа ГМКС [8].

Примечательны в этом отношении исследования L. Elia и соавт. (2009), проведенные на трансгенных мышах knockout, по изучению микроРНК-143 и микроРНК-145. В ходе этих исследований определено нарушение сосу­дистого гомеостаза из-за снижения количества сокра­тительного фенотипа сосудистых миоцитов в результате активации матричных протеиназ и сосудистого ремоде­лирования, свойственного дисфункции эндотелия [9].

Миокардин — основной ген, управляющий диффе­ренциацией сосудистых миоцитов и индуцирующий экс­прессию микроРНК-143 и микроРНК-145, которые могут служить генетическими маркерами ГМКС относительно ее ответа на воздействие инотропных факторов (напри­мер, эндотелина-1), образования сократительных миофиламентов и функционирования систем регулирования метаболизма кальция [7].

Важно отметить, что повреждения сосудов ассоцииру­ются со снижением экспрессии микроРНК-145 и ингибицией миокардина вследствие повышенной экспрес­сии сигнальной молекулы KLF-5 вследствие подавления экспрессии микроРНК-145 [8]. Более того, ключевой фактор, стимулирующий пролиферацию ГМКС, выра­батываемый тромбоцитами (тромбоцитарный β-фактор роста — ТФРβ), был обнаружен в мышиной модели сосу­дистых повреждений и проявил себя как выраженный ингибитор микроРНК-145. Его экспрессия была под­тверждена на сосудистых миоцитах, но не была инди- визуализирована на поверхности эндотелиальных кле­ток сосудов. Доказана его корреляция с генетическими маркерами сократительных белков (актином, миозином, калпомином), что указывает на значимость гладких миоцитов в биологии, регенерации и реактивности сосуда.

Следует отметить, что как ТФРβ, так и ГМКС участвуют в патогенезе формирования и пролиферации неоинтимы, которая является важным звеном в развитии рестеноза коронарной артерии (КА) после ангиопластики, в том числе с использованием внутрикоронарного стента [10]. Коронарная мышечная клетка становится мишенью для пролиферативного и провоспалительного действия цитокинов, освобожденных под стимулирующим влиянием ТФРβ. Миграция и пролиферация сосудистых миоци­тов, способствующие формированию неоинтимы, — про­цессы, свойственные секреторному фенотипу миоцита, который подвергается митогенному воздействи...

Попович И.М.