Роль митохондрий плаценты в этиологии и патогенезе осложненной беременности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.5-11

06.05.2019
134

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Волгоград, Россия

В статье представлен анализ работ отечественных и зарубежных ученых в области исследования митохондриальной дисфункции в клетках плаценты как одной из возможных причин возникновения и развития осложнений беременности. Существует множество доказательств, свидетельствующих о том, что патогенез преэклампсии, задержки внутриутробного развития плода, преждевременных родов и выкидышей тесно связаны с окислительным стрессом, изменениями протеомного спектра, нарушением липидного обмена, экспрессии микроРНК, регуляции системы контроля качества, снижением активности ферментов дыхательной цепи, возникающими в митохондриях плаценты. Хотя патофизиология, лежащая в основе осложнений гестации, различна, изменения в структуре и функциях митохондрий являются во всех случаях общей терминальной стадией гибели клеток и могут быть мишенью для фармакотерапии.

У млекопитающих плацента является первичной границей между плодом и матерью и играет важную роль в поддержании роста плода, выполняя несколько физиологических функций, которые после рождения контролируются почками, желудочно-кишечным трактом, легкими и эндокринными железами. Основные функции плаценты включают в себя: модуляцию иммунного ответа матери для предотвращения иммунологической толерантности, облегчение обмена дыхательными газами, водой, ионами, питательными веществами и продуктами метаболизма между матерью и плодом, а также синтез и секрецию гормонов, цитокинов и других сигнальных молекул, необходимых для поддержания беременности и обеспечения развития и роста плаценты и плода [1, 2].

Ключевым звеном в процессах метаболизма клеток плаценты являются митохондрии. Они играют ведущую роль в энергообразовании, генерации активных форм кислорода (АФК), депонировании внутриклеточного кальция, реализации механизмов запрограммированной гибели клеток [3, 4]. Окислительное фосфорилирование является фундаментальным механизмом в аэробном метаболизме, важным фактором эмбрионального и постнатального развития. Эффективность его зависит от фосфолипида кардиолипина, расположенного во внутренней мембране митохондрий, который поддерживает функциональную активность и структурную целостность комплексов цепи переноса электронов. Во внутренней мембране локализуется и цитохром P450, участвующий в стероидогенезе, превращении холестерина в прегненолон – предшественник прогестерона – гормона беременности [5]. Однако одновременно цитохром P450 способен генерировать супероксид-анион, индуцирующий перекисное окисление липидов мембран митохондрий, нарушение работы электрон-транспортной цепи и других функций органелл. АФК способны инициировать накопление вторичных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), что может усугублять дефекты дыхательных ферментов и увеличивать окислительный стресс в митохондриях [6].

Причиной развития окислительного стресса могут быть мутации в субъединице С сукцинатдегидрогеназы (succinate dehydrogenase С, SDHC), II комплекса дыхательной цепи митохондрий. В сайте мутации в 69-й позиции, расположенной в зоне, связывающей убихинон, меняется нейтральный и гидрофобный валин на отрицательно заряженный и гидрофильный глутамат (V69E). Эта замена вызывает снижение аффинности между комплексом II и убихиноном, что приводит к утечке электрона и образованию АФК. Внутриклеточный окислительный стресс вызывает чрезмерный апоптоз во время митотических делений клеток, свойственных эмбриогенезу и развитию новорожденных, что может привести к рождению потомства с малым весом и замедлению роста [7].

Физиологическая беременность протекает на фоне окислительного стресса, который в ранние сроки гестации играет существенную роль в развитии плаценты, модуляции ее функций и ремоделировании. В первом триместре он стимулирует экспрессию транскрипционных факторов, регулирующих ангиогенез и инвазию трофобласта, вызывает регрессию ворсинок хориона и способствует формированию дискоидальной формы плаценты, а также компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на улучшение процессов микроциркуляции для повышения кровоснабжения плаценты и плода [8]. Фокальное окислительное повреждение трофобласта и прогрессирующая дегенерация ворсинок приводят к образованию плодных оболочек, что является ключевым моментом благоприятного исхода родов. Физиологическая концентрация кислорода между маткой и плодом поддерживает транспортные и синтетические плацентарные функции. Окислительный стресс, вызывающий развитие патологических процессов, возникает, когда производство АФК превосходит емкость антиоксидантных систем. АФК стабилизируют индуцируемый гипоксией фактор (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α), который, в свою очередь, может индуцировать транскрипцию антиангиогенных факторов, растворимую fms-подобную тирозинкиназу 1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFLT1) и растворимый эндоглин в трофобластах; нарушаются процессы ангиогенеза [9]. При высоких концентрациях АФК повреждаются биологические молекулы, происходят потеря функций и апоптоз клеток плаценты.

Окислительный стресс играет существенную роль в патофизиологии выкидыша, преэклампсии (ПЭ) и задержки роста плода [10].

Таким образом, дисфункция плацентарных митохондрий может иметь решающее значение для ряда осложнений гестации, имеющих серьезные последствия для здоровья матери и плода.

Роль митохондрий плаценты в патогенезе преэклампсии

ПЭ является распространенным осложнением беременности, которое связано со значительной заболеваемостью и смертностью матери и ребенка. Обширные эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают участие митохондрий в развитии ПЭ. Показано, что активность и экспрессия фермента цитохрома С-оксидазы митохондриальной цепи переноса э...

Список литературы

  1. Andraweera P.H., Bobek G., Bowen C., Burton G.J., Correa Frigerio P., Chaparro A. et al. IFPA meeting 2015 workshop report II: mechanistic role of the placenta in fetal programming; biomarkers of placental function and complications of pregnancy. Placenta. 2016; 48(1): 7-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2015.12.012.
  2. Zhang S., Regnault T.R., Barker P.L., Botting K.J., McMillen I.C., McMillan C.M. et al. Placental adaptations in growth restriction. Nutrients. 2015; 7(1): 360-89. https://dx.doi.org/10.3390/nu7010360.
  3. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Мерфи Э.Н., Старков А.А. Митохондриальный метаболизм активных форм кислорода: десять лет спустя (обзор). Биохимия. 2015; 80(5): 612-30. Savitskaya MA, Onishchenko G.E. Mechanisms of apoptosis (review). Biochemistry. 2015; 80 (11): 1613-27. (in Russian)].
  4. Савицкая М.А., Онищенко Г.Е. Механизмы апоптоза (обзор). Биохимия. 2015; 80(11): 1613-27.
  5. Bustamante J., Ramírez-Vélez R., Czerniczyniec A., Cicerchia D., Aguilar de Plata A.C., Lores-Arnaiz S. Oxygen metabolism in human placenta mitochondria. J. Bioenerg. Biomembr. 2014; 46(6): 459-69. https://dx.doi.org/10.1007/s10863-014-9572-x.
  6. Shi Z., Long W., Zhao C., Guo X., Shen R., Ding H. Comparative proteomics analysis suggests that placental mitochondria are involved in the development of pre-eclampsia. PLoS One. 2013; 8(5): e64351. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0064351.
  7. Ishii T., Miyazawa M., Onodera A., Yasuda K., Kawabe N., Kirinashizawa M. et al. Mitochondrial reactive oxygen species generation by the SDHC V69E mutation causes low birth weight and neonatal growth retardation. Mitochondrion. 2011; 11(1): 155-65. https://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2010.09.006.
  8. Pereira R.D., De Long N.E., Wang R.C., Yazdi F.T., Holloway A.C., Raha S. Angiogenesis in the placenta: the role of reactive oxygen species signaling. Biomed. Res. Int. 2015; 2015: 814543. https://dx.doi.org/10.1155/2015/814543.
  9. Covarrubias A.E., Lecarpentier E., Lo A., Salahuddin S., Gray K.J., Karumanchi S.A. et al. AP39, a modulator of mitochondrial bioenergetics, reduces anti-angiogenic response and oxidative stress in hypo xia-exposed trophoblasts: relevance for preeclampsia pathogenesis. Am. J. Pathol. 2019; 189(1): 104-14. https://dx.doi.org/ 10.1016/j.ajpath.2018.09.007.
  10. Jauniaux E., Burton G.J. The role of oxidative stress in placental-related diseases of pregnancy. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2016; 45(8): 775-85. https://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2016.02.012.
  11. Zsengellér Z.K., Rajakumar A., Hunter J.T., Salahuddin S., Rana S., Stillman I.E. et al. Trophoblast mitochondrial function is impaired in preeclampsia and correlates negatively with the expression of soluble fms-like tyrosine kinase 1. Pregnancy Hypertens. 2016; 6(4): 313-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2016.06.004.
  12. Salgado S.S., Salgado M.K.R. Structural changes in pre-eclamptic and eclamptic placentas an ultrastructural study. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2011; 21(8): 482-6. https://dx.doi.org/08.2011/JCPSP.482486.
  13. Yan J.Y., Xu X. Relationships between concentrations of free fatty acid in serum and oxidative-damage levels in placental mitochondria and preeclampsia. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47(6): 412-7.
  14. Taysi S., Tascan A.S., Ugur M.G., Demir M. Radicals, oxidative/nitrosative stress and preeclampsia. Mini Rev. Med. Chem. 2019; 19(3): 178-93. https://dx.doi.org/ 102174/1389557518666181015151350.
  15. Padmini E., Lavanya S., Uthra V. Preeclamptic placental stress and over expression of mitochondrial HSP70. Clin. Chem. Lab. Med. 2009; 47(9): 1073-80. https://dx.doi.org/10.1515/CCLM.2009.247.
  16. Vishnyakova P.A., Volodina M.A., Tarasova N.V., Marey M.V., Tsvirkun D.V., Vavina O.V. et al. Mitochondrial role in adaptive response to stress conditions in preeclampsia. Sci. Rep. 2016; 6: 32410. https://dx.doi.org/10.1038/srep32410.
  17. Xu Z., Jin X., Cai W., Zhou M., Shao P., Yang Z. et al. Proteomics analysis reveals abnormal electron transport and excessive oxidative stress cause mitochondrial dysfunction in placental tissues of early-onset preeclampsia. Proteomics Clin. Appl. 2018; 12(5): e1700165. https://dx.doi.org/10.1002/prca.201700165.
  18. Zhou X., Han T.L., Chen H., Baker P.N., Qi H., Zhang H. Impaired mitochondrial fusion, autophagy, biogenesis and dysregulated lipid metabolism is associated with preeclampsia. Exp. Cell Res. 2017; 359(1): 195-204. https://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.07.029.
  19. Li F., Yang Z., Zhang A., Sun X., Wang J., Meng R. The changes of LCHAD in preeclampsia with different clinical features and the correlation with NADPH P47-phox, p38MAPK-α, COX-2 and serum FFA and TG. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2015; 50(2): 92-100.
  20. Meng R., Yang Z., Wang H.L., Han Y.W., Wang Y.L., Yu H. Variation of long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase DNA methylated modification and correlation with gene mRNA expression of early-onset preeclampsia, HELLP syndrome and antiphospholipid syndrome in trophoblast cells of placenta. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2016; 51(4): 270-8. https://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2016.04.006.
  21. Bo R., Hasegawa Y., Yamada K., Kobayashi H., Taketani T., Fukuda S. et al. A fetus with mitochondrial trifunctional protein deficiency: Elevation of 3-OH-acylcarnitines in amniotic fluid functionally assured the genetic diagnosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 2015; 6: 1-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.ymgmr.2015.11.005.
  22. Liang K., Li N., Wang X., Dai J., Liu P., Wang C. et al. Cryo-EM structure of human mitochondrial trifunctional protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115(27): 7039-44. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1801252115.
  23. Bounds K.R., Chiasson V.L., Pan L.J., Gupta S., Chatterjee P. MicroRNAs: new players in the pathobiology of preeclampsia. Front. Cardiovasc. Med. 2017; 4: 60. https://dx.doi.org/10.3389/fcvm.2017.00060.
  24. Myatt L., Muralimanoharan S., Maloyan A. Effect of preeclampsia on placental function: influence of sexual dimorphism, microRNA’s and mitochondria. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 814: 133-46. https://dx.doi.org/10.1007/978-1-4939-1031-1_12.
  25. Luo R., Shao X., Xu P., Liu Y., Wang Y., Zhao Y. et al. MicroRNA-210 contributes to preeclampsia by downregulating potassium channel modulatory factor 1. Hypertension. 2014; 64(4): 839-45. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03530.
  26. Bai Y., Yang W., Yang H.X., Liao Q., Ye G., Fu G. et al. Downregulated miR-195 detected in preeclamptic placenta affects trophoblast cell invasion via modulating ActRIIA expression. PLoS One. 2012; 7(6): e38875. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0038875.
  27. Ding G.C., Chen M., Wang Y.X., Rui C., Xu W., Ding H.J. et al. MicroRNA-128a-induced apoptosis in HTR-8/SVneo trophoblast cells contributes to pre-eclampsia. Biomed. Pharmacother. 2016; 81: 63-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2016.03.040.
  28. Thomas R.L., Gustafsson A.B. Mitochondrial autophagy - an essential quality control mechanism for myocardial homeostasis. Circ. J. 2013; 77(10): 2449-54.
  29. Biala A.K., Dhingra R., Kirshenbaum L.A. Mitochondrial dynamics: Orchestrating the journey to advanced age. J. Mol. Cell. Cardiol. 2015; 83: 37-43. https://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.04.015.
  30. Suliman H.B., Piantadosi C.A. Mitochondrial quality control as a therapeutic target. Pharmacol. Rev. 2016; 68(1): 20-48. https://dx.doi.org/10.1124/pr.115.011502.
  31. Picca A., Lezza A.M.S., Leeuwenburgh C., Pesce V., Calvani R, Landi F. et al. Fueling inflamm-aging through mitochondrial dysfunction: mechanisms and molecular targets. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(5): pii: E933. https://dx.doi.org/10.3390/ijms18050933.
  32. Mears J.A., Lackner L.L., Fang S., Ingerman E., Nunnari J., Hinshaw J.E. Conformational changes in Dnm1 support a contractile mechanism for mitochondrial fission. Nat. Struct. Mol. Biol. 2011; 18(1): 20-6. https://dx.doi.org/10.1038/nsmb.1949.
  33. Ausman J., Abbade J., Ermini L., Farrell A., Tagliaferro A., Post M. et al. Ceramide-induced BOK promotes mitochondrial fission in preeclampsia. Cell Death Dis. 2018; 9(3): 298. https://dx.doi.org/10.1038/s41419-018-0360-0.
  34. Yu J., Guo X., Chen R., Feng L. Downregulation of mitofusin 2 in placenta is related to preeclampsia. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 6323086. https://dx.doi.org/10.1155/2016/6323086.
  35. Lattuada D., Colleoni F., Martinelli A., Garretto A., Magni R., Radaelli T. et al. Higher mitochondrial DNA content in human IUGR placenta. Placenta. 2008; 29(12): 1029-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2008.09.012.
  36. Chang Y.L., Chao A.S., Peng H.H., Chang S.D., Su S.Y., Chen K.J. et al. Effects of inter-twin vascular anastomoses of monochorionic twins with selective intrauterine growth restriction on the contents of placental mitochondria DNA. BMC Pregnancy Childbirth. 2018; 18(1): 74. https://dx.doi.org/10.1186/s12884-018-1702-8.
  37. Mando C., De Palma C., Stampalija T., Anelli G.M., Figus M., Novielli C. et al. Placental mitochondrial content and function in intrauterine growth restriction and preeclampsia. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014; 306(4): 404-13. https://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00426.2013.
  38. Beyramzadeh M., Dikmen Z.G., Erturk N.K., Tuncer Z.S., Akbiyik F. Placental respiratory chain complex activities in high risk pregnancies. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017; 30(24): 2911-7. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2016.1268594.
  39. Novielli C., Mandò C., Tabano S., Anelli G.M., Fontana L., Antonazzo P. et al. Mitochondrial DNA content and methylation in fetal cord blood of pregnancies with placental insufficiency. Placenta. 2017; 55: 63-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2017.05.008.
  40. Jones R., Peña J., Mystal E., Marsit C., Lee M.J., Stone J. et al. Mitochondrial and glycolysis-regulatory gene expression profiles are associated with intrauterine growth restriction. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; Sep.25: 1-10. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2018.1518419.
  41. Leduc L., Levy E., Bouity-Voubou M., Delvin E. Fetal programming of atherosclerosis: possible role of the mitochondria. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 20101; 49(2): 127-30. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.12.005.
  42. Saks V., Kuznetsov A.V., Gonzalez-Granillo M., Tepp K., Timohhina N., Karu-Varikmaa M. et al. Intracellular energetic units regulate metabolism in cardiac cells. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012; 52(2): 419-36. https://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2011.07.015.
  43. Gonzalez-Tendero A., Torre I., Garcia-Canadilla P., Crispi F., García-García F., Dopazo J. et al. Intrauterine growth restriction is associated with cardiac ultrastructural and gene expression changes related to the energetic metabolism in a rabbit model. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305(12): 1752-60. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.00514.2013.
  44. Brown L.D., Hay W.W. Jr. Impact of placental insufficiency on fetal skeletal muscle growth. Mol. Cell. Endocrinol. 2016; 435: 69-77. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2016.03.017.
  45. Ishii T., Miyazawa M., Takanashi Y., Tanigawa M., Yasuda K., Onouchi H. et al. Genetically induced oxidative stress in mice causes thrombocytosis, splenomegaly and placental angiodysplasia that leads to recurrent abortion. Redox Biol. 2014; 2: 679-85. https://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.05.001.
  46. Lyu S.W., Song H., Yoon J.A., Chin M.U., Sung S.R., Kim Y.S. et al. Transcriptional profiling with a pathway-oriented analysis in the placental villi of unexplained miscarriage. Placenta. 2013; 34(2): 133-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2012.12.003.
  47. Прокопенко В.М., Павлова Н.Г., Арутюнян А.В. Прооксидантная и антиоксидантная системы в митохондриях плаценты при ее дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2010; 59(5): 56-62.
  48. Pang W., Zhang Y., Zhao N., Darwiche S.S., Fu X., Xiang W. Low expression of Mfn2 is associated with mitochondrial damage and apoptosis in the placental villi of early unexplained miscarriage. Placenta. 2013; 34(7): 613-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2013.03.013.

Поступила 24.07.2018

Принята в печать 21.09.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Перфилова Валентина Николаевна, д.б.н., доцент, профессор кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.
Адрес: 400001, Россия, г. Волгоград, ул. Пугачевская д. 3. Телефон: 8 (8442) 97-81-80. E-mail: vnperfilova@mail.ru ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2457-8486

Для цитирования: Перфилова В.Н. Роль митохондрий плаценты в этиологии и патогенезе осложненной беременности. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 5-11.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.5-11

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь