Акушерство и Гинекология №4 / 2019
Роль митохондрий плаценты в этиологии и патогенезе осложненной беременности
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Волгоград, Россия
В статье представлен анализ работ отечественных и зарубежных ученых в области исследования митохондриальной дисфункции в клетках плаценты как одной из возможных причин возникновения и развития осложнений беременности. Существует множество доказательств, свидетельствующих о том, что патогенез преэклампсии, задержки внутриутробного развития плода, преждевременных родов и выкидышей тесно связаны с окислительным стрессом, изменениями протеомного спектра, нарушением липидного обмена, экспрессии микроРНК, регуляции системы контроля качества, снижением активности ферментов дыхательной цепи, возникающими в митохондриях плаценты. Хотя патофизиология, лежащая в основе осложнений гестации, различна, изменения в структуре и функциях митохондрий являются во всех случаях общей терминальной стадией гибели клеток и могут быть мишенью для фармакотерапии.
У млекопитающих плацента является первичной границей между плодом и матерью и играет важную роль в поддержании роста плода, выполняя несколько физиологических функций, которые после рождения контролируются почками, желудочно-кишечным трактом, легкими и эндокринными железами. Основные функции плаценты включают в себя: модуляцию иммунного ответа матери для предотвращения иммунологической толерантности, облегчение обмена дыхательными газами, водой, ионами, питательными веществами и продуктами метаболизма между матерью и плодом, а также синтез и секрецию гормонов, цитокинов и других сигнальных молекул, необходимых для поддержания беременности и обеспечения развития и роста плаценты и плода [1, 2].
Ключевым звеном в процессах метаболизма клеток плаценты являются митохондрии. Они играют ведущую роль в энергообразовании, генерации активных форм кислорода (АФК), депонировании внутриклеточного кальция, реализации механизмов запрограммированной гибели клеток [3, 4]. Окислительное фосфорилирование является фундаментальным механизмом в аэробном метаболизме, важным фактором эмбрионального и постнатального развития. Эффективность его зависит от фосфолипида кардиолипина, расположенного во внутренней мембране митохондрий, который поддерживает функциональную активность и структурную целостность комплексов цепи переноса электронов. Во внутренней мембране локализуется и цитохром P450, участвующий в стероидогенезе, превращении холестерина в прегненолон – предшественник прогестерона – гормона беременности [5]. Однако одновременно цитохром P450 способен генерировать супероксид-анион, индуцирующий перекисное окисление липидов мембран митохондрий, нарушение работы электрон-транспортной цепи и других функций органелл. АФК способны инициировать накопление вторичных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), что может усугублять дефекты дыхательных ферментов и увеличивать окислительный стресс в митохондриях [6].
Причиной развития окислительного стресса могут быть мутации в субъединице С сукцинатдегидрогеназы (succinate dehydrogenase С, SDHC), II комплекса дыхательной цепи митохондрий. В сайте мутации в 69-й позиции, расположенной в зоне, связывающей убихинон, меняется нейтральный и гидрофобный валин на отрицательно заряженный и гидрофильный глутамат (V69E). Эта замена вызывает снижение аффинности между комплексом II и убихиноном, что приводит к утечке электрона и образованию АФК. Внутриклеточный окислительный стресс вызывает чрезмерный апоптоз во время митотических делений клеток, свойственных эмбриогенезу и развитию новорожденных, что может привести к рождению потомства с малым весом и замедлению роста [7].
Физиологическая беременность протекает на фоне окислительного стресса, который в ранние сроки гестации играет существенную роль в развитии плаценты, модуляции ее функций и ремоделировании. В первом триместре он стимулирует экспрессию транскрипционных факторов, регулирующих ангиогенез и инвазию трофобласта, вызывает регрессию ворсинок хориона и способствует формированию дискоидальной формы плаценты, а также компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на улучшение процессов микроциркуляции для повышения кровоснабжения плаценты и плода [8]. Фокальное окислительное повреждение трофобласта и прогрессирующая дегенерация ворсинок приводят к образованию плодных оболочек, что является ключевым моментом благоприятного исхода родов. Физиологическая концентрация кислорода между маткой и плодом поддерживает транспортные и синтетические плацентарные функции. Окислительный стресс, вызывающий развитие патологических процессов, возникает, когда производство АФК превосходит емкость антиоксидантных систем. АФК стабилизируют индуцируемый гипоксией фактор (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α), который, в свою очередь, может индуцировать транскрипцию антиангиогенных факторов, растворимую fms-подобную тирозинкиназу 1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFLT1) и растворимый эндоглин в трофобластах; нарушаются процессы ангиогенеза [9]. При высоких концентрациях АФК повреждаются биологические молекулы, происходят потеря функций и апоптоз клеток плаценты.
Окислительный стресс играет существенную роль в патофизиологии выкидыша, преэклампсии (ПЭ) и задержки роста плода [10].
Таким образом, дисфункция плацентарных митохондрий может иметь решающее значение для ряда осложнений гестации, имеющих серьезные последствия для здоровья матери и плода.
Роль митохондрий плаценты в патогенезе преэклампсии
ПЭ является распространенным осложнением беременности, которое связано со значительной заболеваемостью и смертностью матери и ребенка. Обширные эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают участие митохондрий в развитии ПЭ. Показано, что активность и экспрессия фермента цитохрома С-оксидазы митохондриальной цепи переноса э...