Роль мутации гена тенасцина (TNXB) в формировании элерсоподобного фенотипа у пациенток с пролапсом гениталий

Несмотря на общность клинических проявлений гипермобильного типа синдрома Элерса–Данлоса, доброкачественной гипермобильности суставов, элерсоподобного фенотипа, фенотипически отнести больных к какой-либо не только моногенной форме синдрома Элерса–Данлоса, но и тем более к недифференцируемой форме не представляется возможным. Поэтому поиск новых методов диагностики для подтверждения формы ДСТ крайне актуален.
В статье описаны клинические случаи элерсоподобного фенотипа и пролапса гениталий у двух пациенток, поступивших в гинекологическую клинику для оперативного лечения. С помощью унифицированной панели для выявления генетических полиморфизмов и генетических мутаций, созданной на основе метода высокопроизводительного секвенирования (NGS), установлено, что мутация в гене TNXB одинаково способствует развитию гипермобильного синдрома Элерса–Данлоса и синдрому доброкачественной гипермобильности суставов. Пациентки с мутацией в гене TNXB имеют пролапс гениталий с преобладанием апикальной формы, а также другие признаки элерсоподобного фенотипа: истончение кожи, мышечную гипотонию, пролапсы клапанов сердца 1–2 степени с регургитацией, гипермобильность суставов и т.д. Мутации в гене COL11A2 могут нивелировать выраженность синдрома гипермобильности суставов, но формируют другие признаки: остеоартроз, остеохондроз, артрозоартрит. Пудендальная нейропатия, так же как и проктогенные запоры и другие моторные нарушения толстой кишки, у пациенток с пролапсом гениталий могут быть не следствием ректоцеле, а результатом дефицита экспрессии тенасцина-Х.
Разработанная панель полиморфизмов и генетических мутаций для постановки диагноза ДСТ и идентификации ее формы позволяет не только установить генетический дефект, но и объяснить перекрестные клинические проявления и взаимодействия в результате нескольких мутаций.

Известно, что тенасцин-Х – гликопротеин семейства тенасцинов, который выполняет главную архитектурную функцию между волокнистыми структурами экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) с элементами клеточной адгезии, миграции, роста и дифференцировки через модуляцию сигнальных путей (например, через изменение биодоступности трансформирующего фактора роста – TGF-β) [1].

Выделяют 4 типа тенасцинов:

• тенасцин-R специфичен для центральной нервной системы;
• тенасцин-C является «онкофетальным» белком, контролируемым факторами роста, цитокинами, механическим стрессом и т.д., но с ограниченным появлением в пространстве и времени;
• тенасцин-Х служит составным компонентом соединительной ткани, и его уровень практически не зависит от внешних факторов;
• тенасцин-W подобен тенасцину-C, но его экспрессия еще более ограничена [2].

Основная функция тенасцина-Х – взаимодействие с волокнами экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), такими как коллаген и эластин, что повышает прочность тканей. Например, у нокаутированных по тенацину-Х мышей были обнаружены снижение прочности влагалищной стенки и кожи [3].

Тенасцин-Х кодируется геном TNXB4, расположенном на хромосоме 6p21 [1]. Полный дефицит TNX приводит к развитию рецессивной формы синдрома Элерса–Данлоса, а у гетерозигот – к гипермобильному фенотипу и пузырно-уретральному рефлюксу [3 ,4]. Долгое время считалось, что гипермобильный тип синдрома Элерса–Данлоса (EDS-HT) и синдром семейной доброкачественной гипермобильности суставов – два различных синдрома. Однако дальнейшие исследования показали сильную корреляционную взаимосвязь между клиническими проявлениями при этих синдромах от уровня тенасцина-X в сыворотке крови, что является результатом гаплонедостаточности или дефицита гена TNXB [5].

EDS-HT считался наименее тяжелым проявлением классического типа синдрома Элерса–Данлоса. Из осложнений EDS-HT следует выделить подвывихи и вывихи суставов, которые возникают спонтанно или с минимальной травмой, а также гастропарез, грыжу пищеварительного тракта, ортостатическую гипотензию, позиционную ортостатическую тахикардию и ортостатическую непереносимость, сосудистые нарушения и т.д. [6, 7, 8].

Примечательно, что все эти клинические проявления EDS-HT объединяет слабость или гипотония тканей. Это обусловлено дефицитом тенасцина-Х, который локализуется в соединительных тканях: перитендинуме, эпимизии, перимизии, дерме кожи, слизистой оболочке мышц, клубочках почек и вокруг кровеносных сосудов, что и объясняет клинические проявления гипермобильных фенотипов таких синдромов, как синдром гипермобильности суставов и EDS-HT [1].

В литературе клинические проявления, описанные в рамках дефицита тенасцина-Х, частично укладываются в Вилльфраншские критерии диагностики: кожные критерии (гиперэластоз, истончение, грыжи, пролапсы), сердечно-сосудистые критерии, а также гипермобильность суставов [9].

Несмотря на четкость проявления элерсоподобных критериев и других сопутствующих выраженных клинических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ), фенотипически отнести больных к какой-либо не только моногенной форме синдрома Элерса–Данлоса, но и тем более к какому-либо фенотипу часто не представляется возможным. Поэтому поиск новых методов диагностики для подтверждения формы ДСТ крайне актуален.

Нами были обследованы 2 пациентки с элерсоподобным фенотипом и пролапсом гениталий, поступившие в гинекологическую клинику для оперативного лечения. Панель полиморфизмов и генетических мутаций была создана на основе метода высокопроизводительного секвенирования (NGS). Благодаря ей возможен анализ по следующим точкам: B4GALT7, BMP1, C1R, COL1A1, COL1A2, COL11A1, COL11A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, ELN, FBLN4, FBLN5,FBN1, FBN2, FGFR3, FLNA, MYH11, PLOD1, TGFB1, TGFBR1, TGFBR2, TNXB+ ACTA2, ADAMTS10, ADAMTS2, ADAMTSL4, COL2A1, DCHS1, LOX, MMVP1, MMVP3, MYLK, SMAD3, COL1A1 rs1800012, TGFBrs1800471, COL3A1 rs1800255, FBLN5 rs2018736, FBLN5 rs12589592, COL2A1 rs2276455, COL2A1 rs63118460 (rs7963636), MMP10 rs17435959, MMP10 rs17293607, ESR1 rs2228480, PGRrs484389, MMP13 rs2252070, GDF5 rs143383, MMP3 rs35068180, MMP3 rs3025058, VEGFArs699947, VEGFA rs2010963, VEGFA rs3025039, MMP9 rs17576, MMP9 rs3918242, LAMC1 rs10911193.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ №1

Больная П., 62 лет, поступила в клинику для оперативного лечения пролапса гениталий.

Клинический диагноз: неполное выпадение матки и стенок влагалища с началом формирования энтероцеле, ректоцеле 2–3 степени, цистоцеле 3–4, синдром протрузии и релаксации тазового дна.

Из анамнеза: росла и развивалась нормально. Менструация установилась с 12 лет, без особенностей. Беременность одна, роды одни.

Роды в анамнезе (1983) были своевременные, самопроизвольные, в затылочном предлежании, вес/рост ребенка при рождении составляли 3200 г/53 см. Роды протекали с развитием слабости родовой деятельности, что потребовало родостимуляции окситоци...

Т.Ю. Смольнова, Д.Ю. Трофимов, В.Д. Чупрынин