Роль нарушений структуры кишечного барьера в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и возможности ребамипида в их коррекции

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются главной причиной смертности в мировых масштабах, на сегодняшний день появляется все больше доказательств важной роли нарушений кишечного барьера и дисбаланса микробиоты в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии. Ведущее значение здесь имеют изменения структуры плотных контактов между энтероцитами слизистой оболочки (СО) кишечника, поскольку именно они в норме обеспечивают его барьерную функцию, препятствуя проникновению в системную циркуляцию как антигенных детерминант патогенов, так и синтезируемых ими токсических продуктов и биологически активных веществ. Нарушение функционирования плотных контактов и повышение проницаемости СО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут опосредоваться различными медиаторы, к основным из которых относятся зонулин, интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, а также отдельные представители жирных кислот с короткой углеродной цепью. Повышение проницаемости стенок кишечника и его дисбиоз играют роль в прогрессировании атеросклероза, способствуя повышению содержания провоспалительных цитокинов, хемоаттрактантных молекул и реактивности тромбоцитов. В этих процессах важную роль играет также триметиламиноксид (ТМАО), образуемый из предшественника, синтезируемого микробиотой кишечника. Есть данные, согласно которым повышенный уровень ТМАО увеличивает риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в т.ч. смерти, инфаркта и инсульта. Нарушения интестинального барьера и измененная микрофлора ЖКТ также способствуют дисрегуляции артериального давления и создают плацдарм для становления артериальной гипертензии. Определенное значение в повышении артериального давления также имеют продукты окисления липопротеинов, поступающие в кровоток при изменении структуры СО кишечника. Уникальным препаратом, способным нормализовывать барьерную функцию кишечника за счет восстановления плотных контактов, является ребамипид. К отличительным особенностям данного препарата относятся его действие на всем протяжении ЖКТ, а также широкий спектр плейотропных эффектов, благодаря чему ребамипид обеспечивает комплексную защиту СО на всех трех уровнях ее структурной организации, стимулируя образование муцинов, восстанавливая плотные контакты и ускоряя регенерацию клеточных элементов, улучшая микроциркуляцию собственной пластинке. К дополнительным крайне важным для кардиологических пациентов эффектам ребамипида относятся непосредственное антиатеросклеротические и противовоспалительные влияния в сосудистом ложе, благоприятное воздействие на функцию эндотелия и наличие активности в отношении регуляции состава микробиома кишечника. Показано, что ребамипид уменьшает выраженность индуцированного нестероидными противовоспалительными препаратами повреждения СО кишечника, а также способствует увеличению представительства в микробиоме лактобацилл и снижению содержания патогенных бактероидов и клостридий. Столь многогранные плейотропные эффекты ребамипида позволяют рассматривать его в качестве перспективного препарата не только в практике гастроэнтерологов, но и при ведении коморбидных пациентов с ССЗ, в числе которых имшемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой ведущую причину смертности как в Российской Федерации (РФ), так и в общемировых масштабах [1, 2]. По эпидемиологическим данным, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы ежегодно становятся причиной около 17,3 млн смертей на земном шаре, что составляет 31,5% от всех летальных исходов на планете и 45% от всех неинфекционных заболеваний [1]. Следует отметить, что в нашей стране в последние годы отмечается тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности, однако в целом по абсолютным значениям этот показатель остается высоким: вследствие ССЗ в РФ каждый год происходит около 1 млн смертей, причем более 80% из них связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и инсультами [1].

С неблагоприятными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными событиями тесным образом взаимосвязана и артериальная гипертензия (АГ). В частности, это подчеркивается в Европейских рекомендациях 2018 г. по ведению пациентов с АГ, где указано, что с величиной систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт.ст. ассоциируется примерно 70% общего бремени смертности и инвалидизации, в т.ч. из-за ИБС (4,9 млн случаев), геморрагического и ишемического инсультов (2,0 и 1,5 млн случаев соответственно) [3]. Кроме того, согласно данным исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) [4],отсутствие адекватного контроля АД обусловливает увеличение общей смертности в 1,77 раза, смертности, связанной с ССЗ, – приблизительно в 2,2, летальных исходов вследствие цереброваскулярных осложнений – более чем в 3 раза.

Другим важнейшим фактором риска ССЗ является атеросклероз – ведущая причина сосудистых смертей во всем мире [5]. Основными клиническими проявлениями атеросклероза служат ИБС, ишемический инсульт и заболевания периферических артерий. Летальные исходы, ассоциированные с ИБС и инсультом, по своей распространенности занимают соответственно первую и третью позиции в структуре общемировой смертности [6]. Два данных заболевания атеросклеротического генеза ежегодно вызывают в среднем 247,9 смерти на 100 тыс. человек, составляя 84,5% всех фатальных исходов сердечно-сосудистой этиологии и 28,2% в показателях общей летальности [6]. Патогенез атеросклероза сложен и многообразен, и в его течении, безусловно, центральное место занимают дислипидемия с повышением содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), воспалительные изменения стенки сосудов и повреждение эндотелия под действием различных факторов, к числу которых относится и АГ, существенно ускоряющая его прогрессирование [5, 6]. Немаловажной и клинически значимой особенностью атеросклероза, о которой нельзя не упомянуть, служит его нередко бессимптомное течение, в силу чего в ряде случаев первым и одновременно конечным его проявлением является смерть, что в свою очередь подчеркивает значимость его ранней диагностики и профилактики.

Как известно, важнейшим инициирующим звеном в каскаде сердечно-сосудистого континуума служит эндотелиальная дисфункция, которая в свою очередь неразрывным образом ассоциирована с процессами атеросклероза и АГ, поскольку эти факторы служат ее первоочередным триггером [7].

В настоящее время изучаются различные механизмы как атеросклеротического поражения сосудистого русла, так и становления АГ, и уже накоплен довольно большой объем данных, свидетельствующих о том, что в этих вопросах существенную роль могут играть нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прежде всего нарушение проницаемости слизистой оболочки (СО) кишечника, а также дисбаланс его микробиоты [8–16]. Избыточный системный и локальный воспалительный ответ способен вести к существенному нарушению сосудистого гомеостаза [8].

В работах последних лет продемонстрировано, что эндотоксины, преимущественно поступающие в системный кровоток из пищеварительной системы, играют значимую роль в атерогенезе и метаболических нарушениях [8–16]. Более того, рацион питания, свойственный западным странам, способствует повышению содержания эндотоксинов в крови пациентов с признаками атеросклеротических изменений, и такая взаимосвязь может быть объяснена нарушениями со стороны пищеварительной системы, главным образом повышением проницаемости кишечного барьера [8]. В дополнение описаны и потенциальные механизмы, связывающие между собой увеличение проницаемости СО ЖКТ и повышение АД [12–16]. Далее мы рассмотрим значение нарушения барьерной функции кишечника и дисбаланса микробиоты в патогенезе ССЗ.

Структура кишечного барьера и роль плотных контактов в его функционировании

Говоря о повышении проницаемости ЖКТ, следует представить структуры, в нормальных условиях отграничивающие содержимое пищеварительной трубки от внутренней среды организма. Барьерная функция кишечника реализуется за счет взаимодействия между собой ряда элементов: слизи, состоящей из муцинов – высокогидратированных гликопротеинов; непосредственно энтероцитов; иммунокомпетентных клеток, залегающих в подс...

О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков