Акушерство и Гинекология №6 / 2020
Роль нейтрофильных гранулоцитов в развитии эндометриоза
1) Кафедра общей патологии и патофизиологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия;
2) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Проведен анализ современных литературных данных с целью рассмотрения роли нейтрофильных гранулоцитов при формировании воспаления как одного из ведущих патогенетических механизмов развития эндометриоза. Показано, что в настоящее время расширилось представление о нейтрофильных гранулоцитах в системе врожденного иммунитета, которая играет одну из центральных ролей в защите организма от неблагоприятных воздействий. Нейтрофилы проявляют разнообразный спектр эффекторных (генерация окислительных радикалов, высвобождение гранул и образование нейтрофильных внеклеточных сетей) и регуляторных (продукция цитокинов, хемокинов, ангиогенных и фиброгенных факторов) функций, что обусловлено существованием множества фенотипов нейтрофилов, обладающих различными рецепторами, которые определяют их функциональные возможности. При взаимодействии с другими клетками систем врожденного и адаптивного иммунитета нейтрофилы активно участвуют в формировании воспаления. В совокупности эти данные подчеркивают новую роль нейтрофилов, связанную с патогенезом эндометриоза, в ранних событиях, таких как ангиогенез и модуляция местной воспалительной среды.
Эндометриоз – гинекологическое, гормонозависимое заболевание, при котором ткань, подобная эндометрию, локализуется в необычных местах, вне матки; встречается у 7–10% женщин репродуктивного возраста [1–4]. Согласно преобладающей в настоящее время точке зрения, эндометриоз является мультифакторным заболеванием, возникновение и развитие которого происходит на фоне нарушения иммунных, гормональных и молекулярно-генетических взаимоотношений в организме женщины. Известно, что пролиферация и рост очагов эндометриоза регулируются женскими стероидными гормонами [2, 5, 6]. Клинически заболевание проявляется болью, хроническим воспалением и бесплодием [7, 8, 9]. В патогенезе эндометриоза расстройства в функционировании иммунной системы признаются важнейшими, поскольку разрастание эндометриоидной ткани за пределами физиологически предназначенной для нее территории возможно лишь при нарушении распознавания нетипичных для нового расположения клеток, их элиминации с новых территорий и разрушения возникающих очагов [8, 10].
Характерным признаком эндометриоза является локальное или системное развитие воспаления как инфекционного генеза – при повреждении и гибели микробных клеток [9, 11], так и стерильного генеза – при повреждении и гибели собственных клеток организма [12]. Ведущую роль в возникновении и развитии воспаления при эндометриозе играют клетки системы врожденного иммунитета: макрофаги, моноциты и нейтрофильные гранулоциты [13]. Нейтрофилы являются одними из главных клеток-эффекторов врожденной иммунной системы, наиболее многочисленными и мобильными клетками среди фагоцитов. Они в числе первых мигрируют в брюшную полость в ответ на присутствие фрагментов ткани эндометрия. Экспериментальные данные, опубликованные в последние годы, уточняют представление о физиологии, метаболизме, эффекторной и регуляторной функциях нейтрофилов, что вызывает большой интерес к изучению их роли в поддержании иммунного гомеостаза, участии в возникновении и развитии острого и хронического воспаления, а также в разрешении этих патологических процессов [8, 14]. Выяснение роли нейтрофилов в возникновении и развитии эндометриоза представляет несомненный интерес, учитывая данные об участии нейтрофилов в воспалительном процессе и о значении воспаления в патогенезе эндометриоза.
Целью настоящего обзора явилось рассмотрение роли нейтрофильных гранулоцитов при формировании воспаления, как одного из ведущих патогенетических механизмов развития эндометриоза.
Расширение представлений об активности и механизмах действия нейтрофилов
В последнее время наши представления о нейтрофилах подверглись существенным изменениям. В течение многих лет считалось, что нейтрофилы являются популяцией однородных, конечно-дифференцированных, высокоподвижных, короткоживущих клеток, разрушающих и элиминирующих патогенные микроорганизмы с помощью цитотоксических механизмов, что сопровождается их собственной гибелью в результате апоптоза. Интерес к этим клеткам возродило появление данных о том, что, в зависимости от степени зрелости или фенотипических особенностей, нейтрофильные гранулоциты могут выполнять, кроме эффекторной, другие важные функции: способствовать развитию врожденного и адаптивного иммунного ответа или формированию толерантности к специфическому антигену [15, 16]. Популяция этих клеток, наряду со зрелыми сегментоядерными формами, включает незрелые, имеющие нефрагментированное ядро, которые способны выполнять не эффекторные, а регуляторные функции. Выделяют гетерогенную популяцию незрелых клеток миелоидного происхождения (MDSC), которая может проявлять регуляторные функции, активируя или подавляя не только врожденный, но и адаптивный иммунные ответы, обладая также ангиогенными свойствами.
MDSC играют важную роль в подавлении иммунных ответов хозяина с помощью таких механизмов, как продуцирование аргиназы-1, высвобождение активных форм кислорода (АФК) и оксида азота и секреция иммуносупрессивных цитокинов, что обусловливает способность ингибировать пролиферацию и цитотоксичность Т-клеток, индукцию увеличения содержания регуляторных Т-клеток и блокирование активации NK-клеток. Фенотипически различают 2 субпопуляции MDSC: CD14-CD15+-гранулоцитарную (G-MDSC) и CD14+CD15−-моноцитарную (M-MDSC) [17]. Эти субпопуляции отличаются по активности, тканевому распределению, морфологии и поверхностным маркерам.
MDSC редко обнаруживаются в периферической крови здоровых взрослых, так как дифференцируются в гранулоциты, макрофаги и дендритные клетки в костном мозге. Однако при онкологических, инфекционно-воспалительных, аутоиммунных заболеваниях в результате изменения дифференцировки этих клеток происходит накопление циркулирующих супрессорных MDSC [18]. Показано значительное увеличение содержания MDSCs в периферической крови пациенток с эндометриозом и в перитонеальной полости мышей с хирургически индуцированным эндометриозом [19]. Большинство MDSC были гранулоцитами, продуцировали АФК и аргиназу, угнетали пролиферацию Тклеток. Сокращение количества MDSCs пред...