­Роль окислительных процессов в увеличении атерогенности частиц липопротеидов низкой плотности

Изучено влияние природных дикарбонильных соединений, образующихся при атеросклерозе и сахарном диабете, на свойства липопротеидов низкой плотности (ЛНП): суммарный поверхностный заряд и конформационные изменения в апоВ-100, окисляемость и скорость агрегации частиц ЛНП. Показано, что малоновый диальдегид является более эффективным модификатором белковой компоненты ЛНП, чем глиоксаль и метилглиоксаль. Тем не менее модификация ЛНП под действием глиоксаля и метилглиоксаля усиливает процессы дальнейшего свободнорадикального окисления в ЛНП, увеличивая их атерогенность.

Атеросклеротические повреждения возникают вследствие отложения в сосудистой стенке липидов,
преимущественно холестерина (ХС), главным источником которого служат липопротеиды низкой плотности (ЛНП). Высокое содержание ХС в плазме крови является фактором риска возникновения и развития атеросклероза, однако высокий уровень ХС в ЛНП не всегда приводит к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний, что указывает на важную роль других нарушений метаболизма ЛНП в атерогенезе. Считается, что атеросклеротические повреждения сосудов происходят в результате неконтролируемого поглощения липидов моноцитами-макрофагами стенки сосудов, при этом перегруженные липидами клетки погибают путем апоптоза, формируя липидное ядро атероскле-
ротической бляшки.

В норме ЛНП поглощаются клетками стенки сосуда с участием рецепторов ЛНП, концентрация которых на мембране зависит от внутриклеточного содержания ХС [1]. Таким образом, поглощение нативных ЛНП контролируется по принципу отрицательной обратной связи, однако проникновение в клетки ЛНП с измененной структурой может происходить по другим механизмам, не зависящим от уровня ХС в клетке.

При атеросклерозе в условиях усиленного накопления активных форм кислорода и их метаболитов
одновременно развивается недостаточность систем антиоксидантной защиты организма, что приводит к возникновению окислительного стресса [2]. Это создает условия для окисления липидов частиц ЛНП, причем окислительная деструкция образующихся липопероксидов ведет к накоплению вторичных карбонильных продуктов. Окисление полиненасыщенных жирнокислотных остатков фосфолипидов наружного слоя ЛНП сопровождается изменением заряда частиц, что может вызывать их агрегацию [3]. Модификация белковой составляющей ЛНП — апопротеина (апо) В-100 может происходить вследствие реакции свободных аминогрупп лизиновых и аргининовых остатков с альдегидными группами природных дикарбонилов, что сопровождается образованием внутри- и межмолекулярных
сшивок типа шиффовых оснований [4] и также может вызвать формирование конгломератов частиц ЛНП [3]. Агрегаты частиц ЛНП захватываются клетками стенки сосуда преимущественно путем фагоцитоза [5, 6]. Накопление липидов в макрофагах тесно связано со степенью агрегации ЛНП и поглощение агрегированных ЛНП может быть более эффективным. Так, подвергшиеся окислительной модификации, но неагрегированные частицы ЛНП, захватываются макрофагами в значительно меньшей степени, чем агрегаты модифицированных частиц [5]. В то же время агрегация
немодифицированных ЛНП, вызванная их интенсивным перемешиванием, может индуцировать накопление липидов в культивируемых макрофагах [5, 7].

Важную роль в слипании частиц играет модификация липидной части наружного слоя ЛНП, хотя модификация белковых компонентов ЛНП также может иметь значение при образовании агрегатов [3]. Химическая модификация белковой части ЛНП (апоВ-100) может приводить к поглощению ЛНП макрофагами по другому механизму — через скэвенджер-рецепторы, активно захватывающие поврежденные белковые молекулы [8—10]. При взаимодействии апоВ-100 с карбонильными соединениями белок теряет положительные заряды, изменяет свою конформацию и перестает опознаваться ЛНП-рецепторами [8]. В отличие от ЛНП-рецепторов, захват ЛНП через скэвенджер-рецепторы не регулируется по принципу отрицательной обратной связи, в связи с чем модифицированные ЛНП захватываются макрофагами более активно [11].

При атеросклерозе in vivo наиболее вероятна модификация частиц ЛНП в результате их взаимодействия с конечными продуктами перекисного окисления липидов, такими как малоновый диальдегид (МДА) [4]. Гипергликемия при сахарном диабете (СД) может вызывать изменения в окислительном метаболизме глюкозы и развитие карбонильного стресса, т.е. интенсивное накопление низкомолекулярных дикарбонилов, близких по структуре к МДА — метилглиоксаля и глиоксаля [12, 13].

СД — фактор риска развития атеросклероза, причем при сопутствующем СД отмечено резкое прогрессирование атеросклеротических повреждений сосудов [14]. Кроме того,...

Кумскова Е.М., Аксенов Д.В., Коновалова Г.Г., Тихазе А.К., Ланкин В.З.